Badanie TAK-228 u pacjentów z wcześniej leczonym przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat.
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Udokumentowane rozpoznanie patologiczne RCC. Wszystkie kwalifikujące się podtypy, w tym między innymi rak jasnokomórkowy, brodawkowaty, chromofobowy, rak z przewodów zbiorczych, rak rdzeniasty i kategorie niesklasyfikowane. Dozwolone jest różnicowanie sarkomatoidalne i rabdoidalne.
• Pacjenci z jasnokomórkową histologią muszą wykazać: 1) Progresję po zastosowaniu co najmniej jednego środka antyangiogennego, chyba że jest to nie do zniesienia; ORAZ 2) progresja po co najmniej jednym leku, który blokuje szlak PD-1, chyba że lekarz prowadzący uzna to za przeciwwskazane (przykłady obejmują między innymi: pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub pacjentów wymagających steroidów ogólnoustrojowych w dawce większej niż 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednik) lub jeśli zostały przerwane z powodu toksyczności. Dozwolone są wcześniejsze rapalogi.
• Pacjenci z histologią komórek niejasnokomórkowych musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedną terapię przeciwnowotworową. Dozwolone są wcześniejsze rapalogi.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ³ dolna granica normy (DGN) oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Musi mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego.

• Hematologiczne

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (bez stosowania G-CSF 4 tygodnie przed włączeniem)
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (dozwolone transfuzje)
  • Płytki krwi (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Nerkowy

  • Obliczony klirens kreatyniny (do obliczenia klirensu kreatyniny zostanie użyty wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 30 ml/min
  • Analiza moczu: W przypadku pacjentów z białkomoczem 2+ w badaniu moczu należy pobrać mocz z doby, a białko w moczu powinno wynosić <2 gramy.

• Wątrobiany

  • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). Dla osób z chorobą Gilberta ≤ 3,0 mg/dl
  • aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN; ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby

• Metaboliczny

  • Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) < 7,0%,
  • Stężenie glukozy w surowicy na czczo ≤ 130 mg/dl
  • Trójglicerydy na czczo ≤ 300 mg/dl
• Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 4.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

• Złożenie utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) archiwalnych próbek guza z ostatnich 18 miesięcy, jeśli są dostępne. Jeśli nie jest dostępna, świeża biopsja guza przed rozpoczęciem leczenia jest OBOWIĄZKOWA, chyba że badacz prowadzący ośrodek stwierdzi, że jest to niebezpieczne z medycznego punktu widzenia lub niewykonalne.

  • Próbka archiwalna musi zawierać odpowiednią, żywotną tkankę nowotworową.
  • Próbki mogą składać się z bloku tkanki (preferowany i powinien zawierać guz o najwyższym stopniu złośliwości) lub zalecanego minimum 20 niebarwionych seryjnych skrawków. Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego, aspirat/biopsja szpiku kostnego są niedopuszczalne.
  • Preferowane są próbki przerzutów odległych, ale jeśli nie są dostępne, dopuszczalne są próbki z pierwotnej nefrektomii.
• Pacjenci, u których wystąpi odpowiedź choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, po której nastąpi późniejsza progresja, będą musieli poddać się biopsji po leczeniu, jeśli jest to wykonalne i bezpieczne.

• Osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji.

  • Dla kobiet:

    • Postmenopauza przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
    • Chirurgicznie sterylny, LUB
    • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 skutecznej metody antykoncepcji i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami [np. USPI, ChPL itp.] po ostatniej dawce badanego leku, LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji . Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)

  • Dla mężczyzn:

    • Nawet jeśli zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne dla partnerki] i odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowalne metody antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
    • Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z historią zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej (PE) w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym eksperymentalnych inhibitorów kinazy) w ciągu 2 tygodni od rejestracji lub otrzymanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej (w tym terapii eksperymentalnej, przeciwciał monoklonalnych, terapii cytokinowej) w ciągu 3 tygodni od rejestracji.
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni od włączenia.
• Otrzymał wcześniejszą zewnętrzną radioterapię hemibody.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone za pomocą radioterapii, radiochirurgii lub zabiegu chirurgicznego i są stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem, co zostało udokumentowane za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT). Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako takie, które nie wymagają stałego przyjmowania sterydów i nie wykazują oznak progresji lub krwotoku po leczeniu przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem, co zostało udokumentowane obrazowaniem MRI lub CT.
• Nieuchronny lub ustalony ucisk rdzenia kręgowego na podstawie danych klinicznych i/lub badań obrazowych. U pacjentów z nieleczonym grożącym lub ustalonym uciskiem rdzenia kręgowego leczenie standardowym postępowaniem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

• Pacjent ma historię któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku:

  • Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
  • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy
  • Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
  • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
  • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).

  • Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym:

    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 160 mm Hg lub rozkurczowe > 95 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
    • Nadciśnienie płucne
    • Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
    • Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
    • Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
    • Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
• źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 7%; osoby z przejściową nietolerancją glukozy w wywiadzie z powodu podawania kortykosteroidów mogą zostać włączone do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia
• Czynne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki. Pacjenci ze szparkami jelitowymi (jak ileostomia, kolostomia) są również wykluczeni:

• Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka.

  --Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 12 tygodni przed włączeniem. UWAGA: Przed włączeniem do badania należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

• Klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (takie jak krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 4 tygodni od włączenia.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

  • Znane czynne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS), przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub znane lub podejrzewane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
  • Poważna niegojąca się rana lub wrzód.
  • Zespół złego wchłaniania.
  • Objawowa niedoczynność tarczycy.
  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
  • Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej.
  • Historia transplantacji narządów miąższowych.
• Poważna operacja (taka jak operacja przewodu pokarmowego) w ciągu 6 tygodni od rejestracji. Jednak pacjenci, którzy przeszli nefrektomię, mogą zostać włączeni do badania 4 tygodnie po operacji, pod warunkiem, że nie występują powikłania gojenia rany. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się. Za główne zabiegi nie uważa się: torakocentezy, paracentezy, umieszczania portu, laparoskopii, torakoskopii, bronchoskopii, ultrasonografii endoskopowej, mediastinoskopii, biopsji skóry, biopsji nacięcia, biopsji pod kontrolą obrazowania w celach diagnostycznych oraz rutynowych zabiegów stomatologicznych.
• QTcF (wzór Fridericia do korekty odstępu QT dla częstości akcji serca) > 480 ms w ciągu 4 tygodni od włączenia. Jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 480 ms, należy wykonać dwa dodatkowe elektrokardiogramy (EKG) w odstępie co najmniej 3 minut. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników QTcF wynosi ≤ 480 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie. Pacjenci z historią wrodzonego zespołu wydłużonego QT lub torsades de pointes nie są dopuszczani.
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Niemożność połknięcia tabletek lub kapsułek.
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
• Nowotwory inne niż RCC w ciągu 5 lat od pierwszego leczenia w ramach badania, z wyjątkiem tych z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu (rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ piersi, nieinwazyjny rak urotelialny).
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza ośrodka mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
• Codzienne lub przewlekłe stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmowanie PPI w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.