Studie van TAK-228 bij patiënten met eerder behandeld gemetastaseerd niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
• Gedocumenteerde pathologische diagnose van RCC. Alle subtypen komen in aanmerking, inclusief maar niet beperkt tot clear cell, papillair, chromofoob, verzamelkanaalcarcinoom, medullair carcinoom en niet-geclassificeerde categorieën. Sarcomatoïde en rhabdoïde differentiatie zijn toegestaan.
• Patiënten met duidelijke celhistologie moeten het volgende hebben aangetoond: 1) progressie op ten minste één eerder anti-angiogeen middel, tenzij ondraaglijk; EN 2) progressie op ten minste één middel dat de PD-1-route blokkeert, tenzij de behandelend arts vindt dat dit gecontra-indiceerd is (voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot: patiënten met een auto-immuunziekte of patiënten die systemische steroïden nodig hebben van meer dan 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan) of als ze zijn stopgezet vanwege toxiciteit. Voorafgaande rapalogen zijn toegestaan.
• Patiënten met niet-heldere celhistologie moeten ten minste één eerdere antikankerbehandeling hebben ondergaan. Voorafgaande rapalogen zijn toegestaan.
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ³ ondergrens van normaal (LLN) zoals beoordeeld door ofwel multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
• Moet een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben.

• Hematologisch

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (zonder gebruik van G-CSF 4 weken voorafgaand aan inschrijving)
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusies toegestaan)
  • Bloedplaatjes (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Nier

  • Berekende creatinineklaring (de formule van Cockcroft-Gault wordt gebruikt om de creatinineklaring te berekenen) ≥ 30 ml/min
  • Urineonderzoek: Voor patiënten met 2+ proteïnurie bij urineonderzoek, moet 24 uur per dag urine worden verzameld, 24 uur urine-eiwit moet <2 gram zijn.

• lever

  • Bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3,0 mg/dL
  • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
  • Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn

• Metabool

  • Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 7,0%,
  • Nuchter serumglucose ≤ 130 mg/dL
  • Nuchtere triglyceriden ≤ 300 mg/dL
• Herstel tot baseline of ≤ graad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere behandeling, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en het document voor geïnformeerde toestemming te hebben ondertekend. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

• Indiening van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) gearchiveerde tumorspecimens van de afgelopen 18 maanden, indien beschikbaar. Indien niet beschikbaar, is een verse tumorbiopsie voorafgaand aan de start van de behandeling VERPLICHT, tenzij medisch onveilig of niet haalbaar wordt bepaald door de onderzoeker ter plaatse.

  • Het archiefmonster moet voldoende levensvatbaar tumorweefsel bevatten.
  • Specimens kunnen bestaan ​​uit een weefselblok (bij voorkeur en moeten de hoogste tumorgraad bevatten) of een aanbevolen minimum van 20 ongekleurde seriële secties. Aspiratie met fijne naalden, borstelen, celpellets van pleurale effusie, beenmergaspiraat/biopsie zijn niet acceptabel.
  • Specimens voor metastasen op afstand hebben de voorkeur, maar als deze niet beschikbaar zijn, zijn primaire nefrectomiespecimens aanvaardbaar.
• Proefpersonen die een ziekterespons ervaren volgens de RECIST 1.1-criteria, gevolgd door daaropvolgende progressie, zullen een biopsie na de behandeling moeten ondergaan, indien haalbaar en veilig.

• Seksueel actieve proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken.

  • Voor dames:

    • Postmenopauzale ten minste 1 jaar vóór het screeningsbezoek, OF
    • Chirurgisch steriel, OF
    • Ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen (of langer, zoals voorgeschreven door lokale etikettering [bijv. USPI, SmPC, enz.] na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF
    • Stem ermee in om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon (periodieke onthouding [bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden] en ontwenning, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden . Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)

  • Voor mannen:

    • Zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), moeten ze ermee instemmen om zeer effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
    • Stem ermee in om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon (periodieke onthouding [bijv. aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
    • Ga akkoord om geen sperma te doneren tijdens deze studie of 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling.
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmers) binnen 2 weken na inschrijving of ontvangst van een antikankertherapie (inclusief onderzoekstherapie, monoklonale antilichamen, cytokinetherapie) binnen 3 weken na inschrijving.
• Behandeling met eventuele onderzoeksproducten binnen 3 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bestraling bij botmetastasen binnen 2 weken, overige uitwendige bestraling binnen 4 weken na aanmelding.
• Kreeg eerdere hemibody externe radiotherapie.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie, radiochirurgie of chirurgie en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving zoals gedocumenteerd door magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) beeldvorming. Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als het hebben van geen voortdurende behoefte aan steroïden en geen bewijs van progressie of bloeding na behandeling gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving, zoals gedocumenteerd door MRI- of CT-beeldvorming.
• Dreigende of vastgestelde compressie van het ruggenmerg op basis van klinische en/of beeldvorming. Bij proefpersonen met onbehandelde dreigende of bestaande compressie van het ruggenmerg, moet de behandeling met standaardzorg zoals klinisch geïndiceerd, ten minste 4 weken vóór opname zijn voltooid.

• De proefpersoon heeft in de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel een voorgeschiedenis van een van de volgende zaken:

  • Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
  • Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures
  • Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
  • Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen

  • Significante actieve cardiovasculaire of longziekte, waaronder:

    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 160 mm Hg systolisch of > 95 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    • Pulmonale hypertensie
    • Ongecontroleerde astma of O2-verzadiging < 90% door arteriële bloedgasanalyse of pulsoximetrie op kamerlucht
    • Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
    • Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
    • Medisch significante (symptomatische) bradycardie
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 7%; proefpersonen met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden kunnen in deze studie worden opgenomen als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria wordt voldaan
• Actieve gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming. Onderwerpen met darmhuidmondjes (zoals ileostoma, colostoma) zijn ook uitgesloten:

• Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de alvleesklier of galwegen, of obstructie van de maaguitgang.

  --Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 12 weken vóór inschrijving. OPMERKING: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet vóór inschrijving worden bevestigd.

• Klinisch significante hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (zoals longbloeding) binnen 4 weken na inschrijving.

• Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

  • Bekende actieve infectie die systemische behandeling vereist, infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte, chronische hepatitis B of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie.
  • Ernstige niet-genezende wond of zweer.
  • Malabsorptiesyndroom.
  • Symptomatische hypothyreoïdie.
  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
  • Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.
• Grote operatie (zoals gastro-intestinale chirurgie) binnen 6 weken na inschrijving. Personen die een nefrectomie hebben ondergaan, kunnen echter 4 weken na de operatie worden ingeschreven, op voorwaarde dat er geen complicaties bij de wondgenezing zijn. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking. De volgende procedures worden niet als belangrijke ingrepen beschouwd: thoracentese, paracentese, plaatsing van de poort, laparoscopie, thoracoscopie, bronchoscopie, endoscopische echografische procedures, mediastinoscopie, huidbiopten, incisiebiopten, beeldvormende biopsie voor diagnostische doeleinden en routinematige tandheelkundige ingrepen.
• QTcF (Fridericia-formule voor de QT-intervalcorrectie voor de hartslag) > 480 msec binnen 4 weken na inschrijving. Als blijkt dat de initiële QTcF > 480 msec is, moeten er twee extra elektrocardiogrammen (EKG's) worden gemaakt met een tussenpoos van ten minste 3 minuten. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 480 msec is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking. Onderwerpen met een voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom of torsades de pointes zijn niet toegestaan.
• Zwangere of zogende vrouwtjes.
• Onvermogen om tabletten of capsules door te slikken.
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
• Andere maligniteiten dan RCC binnen 5 jaar na de eerste onderzoeksbehandeling, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastasen of overlijden (carcinoma in situ van de cervix, basaalcel- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, niet-spierinvasief urotheelcarcinoom).
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de locatieonderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
• Dagelijks of chronisch gebruik van een protonpompremmer (PPI) en/of het hebben van een PPI binnen 7 dagen voor het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.