TAK-228-tutkimus potilailla, joilla on aiemmin hoidettu metastaattinen munuaissyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• RCC:n dokumentoitu patologinen diagnoosi. Kaikki kelvolliset alatyypit, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kirkassolu-, papillaari-, kromofobi-, keräystiesyöpä, medullaarinen karsinooma ja luokittelemattomat luokat. Sarkomatoidinen ja rabdoidinen erottelu on sallittua.
• Potilailla, joilla on selkeä soluhistologia, on täytynyt osoittaa: 1) vähintään yhden aikaisemman antiangiogeenisen aineen eteneminen, ellei se ole sietämätöntä; JA 2) vähintään yhden PD-1-reitin salpaavan aineen eteneminen, ellei hoitava lääkäri pidä sitä vasta-aiheisena (esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta: potilaat, joilla on autoimmuunisairaus tai potilaat, jotka tarvitsevat systeemisiä steroideja yli 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaava) tai jos ne on lopetettu toksisuuden vuoksi. Aiemmat rapalogit ovat sallittuja.
• Potilaiden, joiden solujen histologia on epäselvä, on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi syöpähoito. Aiemmat rapalogit ovat sallittuja.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ³ normaalin alaraja (LLN) määritettynä joko moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2.
• On oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta.

• Hematologinen

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (ilman G-CSF:n käyttöä 4 viikkoa ennen ilmoittautumista)
  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl (siirrot sallittu)
  • Verihiutaleet (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Munuaiset

  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaavaa käytetään kreatiniinipuhdistuman laskemiseen) ≥ 30 ml/min
  • Virtsan analyysi: Potilaille, joilla on 2+ proteinuria virtsan analyysissä, tulee kerätä 24 tunnin virtsa, ja 24 tunnin virtsan proteiinin tulee olla <2 grammaa.

• Maksa

  • Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN). Potilaille, joilla on Gilbertin tauti ≤ 3,0 mg/dl
  • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy
  • alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy

• Metabolinen

  • Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) < 7,0 %
  • Seerumin paastoglukoosi ≤ 130 mg/dl
  • Paastotriglyseridit ≤ 300 mg/dl
• Toipuminen lähtötilanteeseen tai ≤ asteen 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -versioon 4.0 aikaisempaan hoitoon liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai pysyviä tukihoidossa.
• Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä tiedolla, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

• Formaliinikiinnitettyjen, parafiiniin upotettujen (FFPE) arkistoitujen kasvainnäytteiden toimittaminen edellisten 18 kuukauden ajalta, jos saatavilla. Jos ei ole saatavilla, tuore kasvainbiopsia ennen hoidon aloittamista on PAKOLLINEN, ellei tutkija totea lääketieteellisesti vaaralliseksi tai mahdottomaksi.

  • Arkistoidun näytteen tulee sisältää riittävästi elävää kasvainkudosta.
  • Näytteet voivat koostua kudoslohkosta (suositeltava ja sen tulisi sisältää korkeimman luokan kasvain) tai suositeltavasta vähintään 20 värjäytymättömästä sarjaleikkeestä. Aspiraatio hienolla neulalla, harjaukset, solupelletit keuhkopussin effuusiosta, luuytimen aspiraatti/biopsia eivät ole hyväksyttäviä.
  • Etäisistä etäpesäkkeistä otetut näytteet ovat suositeltavia, mutta jos niitä ei ole saatavilla, primaariset nefrektomianäytteet hyväksytään.
• Potilailta, joilla on RECIST 1.1 -kriteerien mukainen sairausvaste, jota seuraa myöhempi eteneminen, vaaditaan hoidon jälkeinen biopsia, jos se on mahdollista ja turvallista.

• Seksuaalisesti aktiivisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä.

  • Naisille:

    • Postmenopausaalinen vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä, TAI
    • Kirurgisesti steriili, TAI
    • Sitoudu käyttämään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivään (tai kauemmin, paikallisten merkintöjen mukaan [esim. USPI, SmPC jne.] viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, TAI
    • Sitoudu harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on sopusoinnussa potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä . Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)

  • Miehille:

    • Vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. tila vasektomian jälkeen), heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
    • Suostu harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille] ja vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttävät ehkäisymenetelmät. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)
    • suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on ollut syvä laskimotromboosi (DVT) tai keuhkoembolia (PE) 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkittavat kinaasi-inhibiittorit) vastaanottaminen 2 viikon sisällä ilmoittautumisesta tai minkä tahansa syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimushoito, monoklonaaliset vasta-aineet, sytokiinihoito) vastaanottaminen 3 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
• Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, muu ulkoinen sädehoito 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
• Sai aiempaa hemibody-ulkoista sädehoitoa.
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalisairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla, radiokirurgialla tai leikkauksella ja jotka ovat vakaat vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista, mikä on dokumentoitu magneettikuvauksella (MRI) tai tietokonetomografialla (CT). Käsitellyt aivometastaasidit määritellään sellaisiksi, että niillä ei ole jatkuvaa tarvetta steroideille eikä merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta hoidon jälkeen vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä, mikä on dokumentoitu MRI- tai CT-kuvauksella.
• Välitön tai vakiintunut selkäytimen kompressio kliinisen ja/tai kuvantamisen perusteella. Potilailla, joilla on välitön tai vakiintunut selkäydinkompressio, hoitoa ei ole hoidettu kliinisesti aiheellisen tavanomaisen hoidon mukaisesti vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista.

• Potilaalla on ollut jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen lääkeannoksen antamista:

  • Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini) tai vakava (hallitsematon) sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia)
  • Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan
  • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta

  • Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus, mukaan lukien:

    • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi >160 mmHg systolinen tai > 95 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.
    • Keuhkoverenpainetauti
    • Hallitsematon astma tai O2-saturaatio < 90 % valtimoveren kaasuanalyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
    • Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamalla riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läppävaihdosta
    • Aiempi rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavan sydämen defibrillaattorin
    • Lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia
• Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus määritellään glykosyloituneeksi hemoglobiiniksi (HbA1c) > 7 %; koehenkilöt, joilla on ollut ohimenevä glukoosi-intoleranssi kortikosteroidien antamisen vuoksi, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät
• Aktiiviset maha-suolikanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien sellaiset, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski. Potilaat, joilla on enteerinen avanne (kuten ileostomia, koolostomia), eivät myöskään kuulu:

• Ruoansulatuskanavaan tunkeutuvat kasvaimet, aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäke, akuutti haimatulehdus tai akuutti haiman tai sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostulon tukkeuma.

  - Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 12 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. HUOMAA: Vatsansisäisen paiseen täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ilmoittautumista.

• Kliinisesti merkittävä hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (kuten keuhkoverenvuoto) historiassa 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten:

  • Tunnettu aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio tai hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) aiheuttama sairaus, krooninen hepatiitti B tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio.
  • Vakava ei-paraantuva haava tai haava.
  • Imeytymishäiriö.
  • Oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
  • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
  • Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve.
  • Kiinteiden elinsiirtojen historia.
• Suuri leikkaus (kuten GI-leikkaus) 6 viikon sisällä ilmoittautumisesta. Koehenkilöt, joille on tehty nefrektomia, voidaan kuitenkin ottaa mukaan 4 viikkoa leikkauksen jälkeen edellyttäen, ettei haavan paranemiseen liittyviä komplikaatioita esiinny. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia. Seuraavia ei pidetä tärkeimpinä toimenpiteinä: Thoracentesis, paracentesis, portin asettaminen, laparoskopia, torakoskopia, bronkoskoopia, endoskooppiset ultraäänitoimenpiteet, mediastinoskopia, ihobiopsiat, leikkausbiopsiat, kuvantamisohjattu biopsia diagnostisiin tarkoituksiin ja rutiinihammastoimenpiteet.
• QTcF (Fridericia-kaava sykkeen QT-ajan korjaukseen) > 480 ms 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta. Jos alku-QTcF:n todetaan olevan > 480 ms, on suoritettava kaksi ylimääräistä EKG-kuvausta, joiden välillä on vähintään 3 minuuttia. Jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on ≤ 480 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa. Potilaita, joilla on ollut synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsades de pointes, ei sallita.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai kapseleita.
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin RCC 5 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasien tai kuoleman riski (kohdunkaulan tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, rintasyöpä in situ ei-lihakseen invasiivinen uroteelisyöpä).
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi paikan päällä tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuunsaattamista.
• Protonipumpun estäjän (PPI) päivittäinen tai krooninen käyttö ja/tai PPI:n ottaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen saamista.