Undersøgelse af TAK-228 hos patienter med tidligere behandlet metastatisk nyrecellecarcinom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 inden for 28 dage før registrering.
• Dokumenteret patologisk diagnose af RCC. Alle kvalificerede undertyper, herunder, men ikke begrænset til, clearcelle, papillær, kromofobe, samlende kanalcarcinom, medullær carcinom og uklassificerede kategorier. Sarcomatoid og rhabdoid differentiering er tilladt.
• Patienter med klar celle histologi skal have demonstreret: 1) Progression på mindst ét ​​tidligere anti-angiogent middel, medmindre det er utåleligt; OG 2) progression på mindst ét ​​middel, der blokerer PD-1-vejen, medmindre den behandlende læge mener det er kontraindiceret (eksempler omfatter, men er ikke begrænset til: patienter med autoimmun sygdom eller patienter, der har behov for systemiske steroider større end 10 mg/dag prednison eller tilsvarende), eller hvis de er blevet afbrudt på grund af toksicitet. Forudgående rapaloger er tilladt.
• Patienter med ikke-klarcellet histologi skal have modtaget mindst én tidligere anti-cancerbehandling. Forudgående rapaloger er tilladt.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ³ nedre normalgrænse (LLN) som vurderet ved enten multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.
• Skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion.

• Hæmatologisk

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (uden brug af G-CSF 4 uger før tilmelding)
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusioner tilladt)
  • Blodplader (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Renal

  • Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gaults formel vil blive brugt til at beregne kreatininclearance) ≥ 30 ml/min.
  • Urinalyse: For patienter med 2+ proteinuri i urinanalyse bør der opnås 24 timers urinopsamling, 24 timers urinprotein bør være <2 gram.

• Hepatisk

  • Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN). For personer med Gilberts sygdom ≤ 3,0 mg/dL
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede

• Metabolisk

  • Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) < 7,0 %,
  • Fastende serumglukose ≤ 130 mg/dL
  • Fastende triglycerider ≤ 300 mg/dL
• Genopretning til baseline eller ≤ grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 fra toksicitet relateret til enhver tidligere behandling, medmindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykkedokument. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af forsøgspersonen til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling.

• Indsendelse af formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) arkivtumorprøver fra de foregående 18 måneder, hvis de er tilgængelige. Hvis det ikke er tilgængeligt, er en frisk tumorbiopsi før behandlingsstart OBLIGATORISK, medmindre det er fastslået, at det er medicinsk usikkert eller ikke er muligt af stedets investigator.

  • Arkivprøven skal indeholde tilstrækkeligt levedygtigt tumorvæv.
  • Prøver kan bestå af en vævsblok (foretrukket og bør indeholde den højeste grad af tumor) eller et anbefalet minimum af 20 ufarvede serielle snit. Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, knoglemarvsaspirat/biopsi er ikke acceptable.
  • Fjernmetastaseprøver foretrækkes, men hvis de ikke er tilgængelige, er primære nefrektomiprøver acceptable.
• Forsøgspersoner, der oplever et sygdomsrespons i henhold til RECIST 1.1-kriterier efterfulgt af efterfølgende progression, skal have en biopsi efter behandlingen, hvis det er muligt og sikkert.

• Seksuelt aktive forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder.

  • For kvinder:

    • Postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
    • Kirurgisk steril, ELLER
    • Accepter at praktisere 1 effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere, som påbudt af lokal mærkning [f.eks. USPI, SmPC osv.] efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
    • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder . Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

  • For mænd:

    • Selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal de acceptere at praktisere yderst effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
    • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
    • Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner med en anamnese med dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) inden for 6 måneder efter påbegyndelse af studiebehandlingen.
• Modtagelse af enhver form for lille molekylær kinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmere) inden for 2 uger efter tilmelding eller modtagelse af enhver form for anti-cancerterapi (inklusive undersøgelsesterapi, monoklonale antistoffer, cytokinterapi) inden for 3 uger efter tilmelding.
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 3 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, anden ekstern strålebehandling inden for 4 uger efter indskrivning.
• Modtaget tidligere hemibody ekstern strålebehandling.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling, strålekirurgi eller kirurgi og stabil i mindst 4 uger før indskrivning som dokumenteret ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT). Behandlede hjernemetastaser er defineret som ikke at have noget løbende behov for steroider og ingen tegn på progression eller blødning efter behandling i mindst 4 uger før indskrivning som dokumenteret ved MR- eller CT-billeddannelse.
• Forestående eller etableret rygmarvskompression baseret på klinisk og/eller billeddiagnostik. Hos patienter med ubehandlet forestående eller etableret rygmarvskompression, bør behandling med standardbehandling som klinisk indiceret afsluttes mindst 4 uger før indskrivning.

• Forsøgspersonen har en historie med et af følgende inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis af lægemidlet:

  • Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimmer/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
  • Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt

  • Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder:

    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP >160 mm Hg systolisk eller > 95 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
    • Pulmonal hypertension
    • Ukontrolleret astma eller O2-mætning < 90 % ved arteriel blodgasanalyse eller pulsoximetri på rumluft
    • Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
    • Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
    • Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
• Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 7 %; forsøgspersoner med en anamnese med forbigående glukoseintolerans på grund af kortikosteroidadministration kan optages i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt
• Aktive gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse. Personer med enterisk stomata (såsom ileostomi, kolostomi) er også udelukket:

• Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtel- eller galdevejen eller obstruktion af maveudløb.

  --Mavefistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal byld inden for 12 uger før tilmelding. BEMÆRK: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før tilmelding.

• Klinisk signifikant hæmatemese eller hæmotyse af > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden anamnese med betydelig blødning (såsom lungeblødning) inden for 4 uger efter tilmelding.

• Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

  • Kendt aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom, kronisk hepatitis B eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion.
  • Alvorligt ikke-helende sår eller ulcus.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Symptomatisk hypothyroidisme.
  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
  • Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse.
  • Historie om solid organtransplantation.
• Større operation (såsom GI-operation) inden for 6 uger efter tilmelding. Forsøgspersoner, der har fået en nefrektomi, kan dog blive indskrevet 4 uger efter operationen, forudsat at der ikke er nogen sårhelende komplikationer. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede. Følgende anses ikke for at være større procedurer: Thoracentese, paracentese, portplacering, laparoskopi, thoracoskopi, bronkoskopi, endoskopiske ultralydsprocedurer, mediastinoskopi, hudbiopsier, incisionsbiopsier, billeddiagnostisk vejledt biopsi til diagnostiske formål og rutinemæssige tandprocedurer.
• QTcF (Fridericia-formel for QT-intervalkorrektion for hjertefrekvens) > 480 msek inden for 4 uger efter tilmelding. Hvis den initiale QTcF viser sig at være > 480 msek, skal der udføres yderligere to elektrokardiogrammer (EKG'er) adskilt med mindst 3 minutter. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 480 msek, opfylder emnet berettigelse i denne henseende. Personer med historie med medfødt lang QT-syndrom eller torsades de pointes er ikke tilladt.
• Drægtige eller ammende hunner.
• Manglende evne til at sluge tabletter eller kapsler.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
• Andre maligniteter end RCC inden for 5 år efter første undersøgelsesbehandling med undtagelse af dem med ubetydelig risiko for metastaser eller død (carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ i brystet, ikke-muskelinvasivt urotelialt karcinom).
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter stedets efterforskers mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
• Daglig eller kronisk brug af en protonpumpehæmmer (PPI) og/eller at have taget en PPI inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.