Studie zu TAK-228 bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung.
• Dokumentierte pathologische Diagnose von RCC. Alle Subtypen sind geeignet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf klarzellige, papilläre, chromophobe, Sammelrohrkarzinome, medulläre Karzinome und nicht klassifizierte Kategorien. Eine sarkomatoide und rhabdoide Differenzierung ist erlaubt.
• Patienten mit klarzelliger Histologie müssen Folgendes gezeigt haben: 1) Progression unter mindestens einem vorherigen anti-angiogenetischen Mittel, sofern nicht unerträglich; UND 2) Progression bei mindestens einem Wirkstoff, der den PD-1-Weg blockiert, es sei denn, der behandelnde Arzt hält dies für kontraindiziert (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder Patienten, die systemische Steroide von mehr als 10 mg/Tag Prednison benötigen). oder ein Äquivalent) oder wenn sie aufgrund von Toxizität abgesetzt wurden. Vorherige Rapaloge sind erlaubt.
• Patienten mit nicht klarzelliger Histologie müssen mindestens eine vorherige Krebstherapie erhalten haben. Vorherige Rapaloge sind erlaubt.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ³ untere Grenze des Normalwerts (LLN), beurteilt entweder durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Muss über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen.

• Hämatologisch

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (ohne Verwendung von G-CSF 4 Wochen vor der Aufnahme)
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (Transfusionen erlaubt)
  • Blutplättchen (Plts) ≥ 100 k/mm^3

• Nieren

  • Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel wird zur Berechnung der Kreatinin-Clearance verwendet) ≥ 30 ml/min
  • Urinanalyse: Bei Patienten mit 2+ Proteinurie bei Urinanalyse sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden, das 24-Stunden-Urinprotein sollte < 2 Gramm betragen.

• Leber

  • Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Für Personen mit Gilbert-Krankheit ≤ 3,0 mg/dL
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen

• Stoffwechsel

  • Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7,0 %,
  • Nüchtern-Serumglukose ≤ 130 mg/dL
  • Nüchtern-Triglyceride ≤ 300 mg/dL
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil.
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, wobei zu beachten ist, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

• Einreichung von formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) archivierten Tumorproben aus den letzten 18 Monaten, falls verfügbar. Falls nicht verfügbar, ist eine frische Tumorbiopsie vor Beginn der Behandlung OBLIGATORISCH, es sei denn, der Prüfer vor Ort hat dies als medizinisch unsicher oder nicht durchführbar eingestuft.

  • Die Archivprobe muss ausreichend lebensfähiges Tumorgewebe enthalten.
  • Die Proben können aus einem Gewebeblock (bevorzugt und sollte den höchsten Tumorgrad enthalten) oder einem empfohlenen Minimum von 20 ungefärbten seriellen Schnitten bestehen. Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellet aus Pleuraerguss, Knochenmarksaspirat/-biopsie sind nicht akzeptabel.
  • Proben von Fernmetastasen werden bevorzugt, aber falls nicht verfügbar, sind primäre Nephrektomieproben akzeptabel.
• Patienten, bei denen eine Krankheitsreaktion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien gefolgt von einer anschließenden Progression auftritt, müssen, sofern möglich und sicher, eine Biopsie nach der Behandlung erhalten.

• Sexuell aktive Personen und ihre Partner müssen sich bereit erklären, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden.

  • Für Frauen:

    • Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, ODER
    • Chirurgisch steril, ODER
    • Stimmen Sie zu, gleichzeitig 1 wirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 90 Tagen (oder länger, je nach lokaler Kennzeichnung [z. USPI, SmPC usw.] nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt (periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung . Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

  • Für Männer:

    • Selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (dh Status nach Vasektomie), müssen sie sich bereit erklären, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, OR, eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt (periodische Abstinenz [z akzeptable Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
    • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder 120 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung.
• Erhalt jeder Art von kleinmolekularem Kinase-Inhibitor (einschließlich Kinase-Inhibitoren in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung oder Erhalt einer Krebstherapie (einschließlich Prüftherapie, monoklonale Antikörper, Zytokintherapie) innerhalb von 3 Wochen nach der Registrierung.
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung.
• Frühere externe Hemikörper-Strahlentherapie erhalten.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie, Strahlenchirurgie oder Operation behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung stabil waren, wie durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) dokumentiert. Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als ohne anhaltenden Bedarf an Steroiden und ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Behandlung für mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme, wie durch MRT- oder CT-Bildgebung dokumentiert.
• Drohende oder festgestellte Kompression des Rückenmarks basierend auf klinischen und/oder bildgebenden Verfahren. Bei Patienten mit unbehandelter drohender oder bestehender Rückenmarkskompression sollte die klinisch indizierte Standardbehandlung mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen sein.

• Das Subjekt hat in den letzten 6 Monaten vor der Verabreichung der ersten Dosis des Arzneimittels eine der folgenden Vorgeschichten:

  • Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
  • Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transienter ischämischer Attacken und Arterienrevaskularisationsverfahren
  • Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie)
  • Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).

  • Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, einschließlich:

    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 160 mm Hg systolisch oder > 95 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
    • Pulmonale Hypertonie
    • Unkontrolliertes Asthma oder O2-Sättigung < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an Raumluft
    • Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch bildgebende Verfahren unabhängig von der Symptomkontrolle mit medizinischem Eingriff oder Klappenersatz in der Anamnese
    • Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert
    • Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienten mit einer Vorgeschichte von vorübergehender Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind
• Aktive Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind. Personen mit enterischen Stomata (wie Ileostomie, Kolostomie) sind ebenfalls ausgeschlossen:

• Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs.

  - Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung. HINWEIS: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der Aufnahme bestätigt werden.

• Klinisch signifikante Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung.

• Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

  • Bekannte aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) zusammenhängenden Erkrankung, chronische Hepatitis B oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.
  • Schwere nicht heilende Wunde oder Geschwür.
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Symptomatische Hypothyreose.
  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
  • Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
  • Geschichte der Transplantation solider Organe.
• Größere Operation (z. B. GI-Operation) innerhalb von 6 Wochen nach der Einschreibung. Patienten, die sich einer Nephrektomie unterzogen haben, können jedoch 4 Wochen nach der Operation aufgenommen werden, sofern keine Wundheilungskomplikationen auftreten. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt. Die folgenden Verfahren gelten nicht als größere Verfahren: Thorazentese, Parazentese, Portplatzierung, Laparoskopie, Thorakoskopie, Bronchoskopie, endoskopische Ultraschallverfahren, Mediastinoskopie, Hautbiopsien, Inzisionsbiopsien, bildgebende Biopsie für diagnostische Zwecke und routinemäßige zahnärztliche Verfahren.
• QTcF (Fridericia-Formel für die QT-Intervall-Korrektur für die Herzfrequenz) > 480 ms innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung. Wenn festgestellt wird, dass das anfängliche QTcF > 480 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche Elektrokardiogramme (EKGs) im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 480 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder Torsades de Pointes in der Vorgeschichte sind nicht zugelassen.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Unfähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
• Andere Malignome als RCC innerhalb von 5 Jahren nach der ersten Studienbehandlung, mit Ausnahme von solchen mit vernachlässigbarem Risiko für Metastasen oder Tod (Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Carcinoma in situ der Brust, nicht muskelinvasives Urothelkarzinom).
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Standortprüfers möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
• Tägliche oder chronische Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (PPI) und/oder Einnahme eines PPI innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments.