Studio di TAK-228 in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della registrazione.
• Diagnosi patologica documentata di RCC. Tutti i sottotipi ammissibili, inclusi ma non limitati a cellule chiare, papillare, cromofobo, carcinoma del dotto collettore, carcinoma midollare e categorie non classificate. È consentita la differenziazione sarcomatoide e rabdoide.
• I pazienti con istologia a cellule chiare devono aver dimostrato: 1) progressione su almeno un precedente agente anti-angiogenico a meno che non sia intollerabile; E 2) progressione su almeno un agente che blocca la via del PD-1, a meno che non sia ritenuto controindicato dal medico curante (esempi includono ma non sono limitati a: pazienti con malattia autoimmune o pazienti che richiedono steroidi sistemici superiori a 10 mg/die di prednisone o il suo equivalente) o se sono stati interrotti a causa della tossicità. Sono consentiti raploghi precedenti.
• I pazienti con istologia a cellule non chiare devono aver ricevuto almeno una precedente terapia antitumorale. Sono consentiti raploghi precedenti.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ³ limite inferiore della norma (LLN) valutata mediante scansione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo.

• Ematologico

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 K/mm^3 (senza uso di G-CSF 4 settimane prima dell'arruolamento)
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (trasfusioni consentite)
  • Piastrine (Plt) ≥ 100 k/mm^3

• Renale

  • Clearance della creatinina calcolata (per calcolare la clearance della creatinina verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
  • Analisi delle urine: per i pazienti con proteinuria 2+ all'analisi delle urine, si dovrebbe ottenere la raccolta delle urine delle 24 ore, le proteine ​​delle urine delle 24 ore dovrebbero essere <2 grammi.

• Epatico

  • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). Per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3,0 mg/dL
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche

• Metabolico

  • Emoglobina glicosilata (HbA1c) < 7,0%,
  • Glicemia a digiuno ≤ 130 mg/dL
  • Trigliceridi a digiuno ≤ 300 mg/dL
• Recupero al basale o ≤ grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente non significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• Capace di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

• Invio di campioni di tumore d'archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) dei 18 mesi precedenti, se disponibili. Se non disponibile, una nuova biopsia del tumore prima dell'inizio del trattamento è OBBLIGATORIA a meno che non sia ritenuta non sicura dal punto di vista medico o non fattibile dallo sperimentatore del sito.

  • Il campione d'archivio deve contenere un adeguato tessuto tumorale vitale.
  • I campioni possono consistere in un blocco di tessuto (preferibilmente e dovrebbe contenere il più alto grado di tumore) o un minimo raccomandato di 20 sezioni seriali non colorate. L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico, l'aspirato/biopsia del midollo osseo non sono accettabili.
  • Sono preferiti campioni di metastasi a distanza, ma se non sono disponibili campioni di nefrectomia primaria sono accettabili.
• I soggetti che manifestano una risposta alla malattia secondo i criteri RECIST 1.1 seguita da una successiva progressione dovranno sottoporsi a una biopsia post-trattamento, se fattibile e sicura.

• I soggetti sessualmente attivi ei loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico.

  • Per donne:

    • Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
    • Chirurgicamente sterile, OR
    • Accettare di praticare contemporaneamente 1 metodo efficace di contraccezione e 1 metodo (barriera) efficace aggiuntivo, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più a lungo, come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. USPI, RCP, ecc.] dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OR
    • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto (l'astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulatori] e l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili . I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

  • Per uomo:

    • Anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), devono accettare di praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, OPPURE
    • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto (astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulatori per la partner femminile] e astinenza, soli spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
    • Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

• Soggetti con una storia di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP) entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (compresi gli inibitori della chinasi sperimentale) entro 2 settimane dall'arruolamento o ricezione di qualsiasi terapia antitumorale (inclusa terapia sperimentale, anticorpi monoclonali, terapia con citochine) entro 3 settimane dall'arruolamento.
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, altra radioterapia esterna entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Ricevuto precedente radioterapia esterna emicorpo.
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia, radiochirurgia o intervento chirurgico e stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento come documentato dalla risonanza magnetica (MRI) o dalla tomografia computerizzata (TC). Le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza necessità continua di steroidi e nessuna evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, come documentato da risonanza magnetica o TC.
• Compressione del midollo spinale imminente o stabilita sulla base di dati clinici e/o di imaging. Nei soggetti con compressione del midollo spinale imminente o stabilita non trattata, il trattamento con lo standard di cura come clinicamente indicato deve essere completato almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

• Il soggetto ha una storia di uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco:

  • Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacchi ischemici transitori e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
  • Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).

  • Malattie cardiovascolari o polmonari attive significative tra cui:

    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta >160 mm Hg sistolica o > 95 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
    • Ipertensione polmonare
    • Asma non controllato o saturazione di O2 < 90% mediante emogasanalisi arteriosa o pulsossimetria in aria ambiente
    • Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
    • Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
    • Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
• Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) > 7%; i soggetti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti
• Disturbi gastrointestinali (GI) attivi compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole. Sono esclusi anche i soggetti con stomi enterici (come ileostomia, colostomia):

• Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare o ostruzione dello sbocco gastrico.

  --Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intraaddominale entro 12 settimane prima dell'arruolamento. NOTA: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima dell'arruolamento.

• Ematemesi clinicamente significativa o emottisi di> 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (come emorragia polmonare) entro 4 settimane dall'arruolamento.

• Altri disturbi clinicamente significativi come:

  • Infezione attiva nota che richiede un trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), epatite B cronica o infezione da epatite C attiva nota o sospetta.
  • Ferita o ulcera grave che non guarisce.
  • Sindrome da malassorbimento.
  • Ipotiroidismo sintomatico.
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
  • Storia del trapianto di organi solidi.
• Chirurgia maggiore (come la chirurgia gastrointestinale) entro 6 settimane dall'arruolamento. Tuttavia, i soggetti che hanno subito una nefrectomia possono essere arruolati 4 settimane dopo l'intervento chirurgico, a condizione che non vi siano complicazioni nella guarigione della ferita. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili. Le seguenti non sono considerate procedure principali: toracentesi, paracentesi, posizionamento di porte, laparoscopia, toracoscopia, broncoscopia, procedure ultrasonografiche endoscopiche, mediastinoscopia, biopsie cutanee, biopsie incisionali, biopsia guidata da immagini per scopi diagnostici e procedure odontoiatriche di routine.
• QTcF (formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT per la frequenza cardiaca)> 480 msec entro 4 settimane dall'arruolamento. Se il QTcF iniziale risulta essere > 480 msec, devono essere eseguiti due ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 480 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo. Non sono ammessi soggetti con storia di sindrome del QT lungo congenita o torsioni di punta.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Incapacità di deglutire compresse o capsule.
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
• Tumori maligni diversi da RCC entro 5 anni dal primo trattamento in studio ad eccezione di quelli con rischio trascurabile di metastasi o morte (carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma uroteliale non muscolo invasivo).
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio del ricercatore del sito, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
• Uso quotidiano o cronico di un inibitore della pompa protonica (PPI) e/o assunzione di un PPI entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio.