瑞戈非尼加 5-氟尿嘧啶/亚叶酸超越 mCRC 的进展

纳入标准：

1. mCRC 在标准多药联合化疗和瑞戈非尼作为标准批准的单一疗法之前进展。 纳入该临床研究需要先前瑞戈非尼的进展。 先前的治疗方案可能包括 FOLFOX -/+ 贝伐珠单抗、FOLFIRI -/+ 贝伐珠单抗或 -/+ 西妥昔单抗（如果 KRAS 野生型）或帕尼单抗（如果 KRAS 野生型）。 其他先前的治疗方案可能包括 5-FU 或卡培他滨 -/+ 贝伐珠单抗、伊立替康 -/+ 西妥昔单抗或帕尼单抗、FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept 或雷莫芦单抗。
2. 在辅助治疗中接受奥沙利铂治疗的患者应该在辅助治疗期间或完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病进展。 完成含奥沙利铂的辅助治疗后进展超过 6 个月的患者必须再次治疗。 由于不可接受的毒性而退出标准治疗的患者需要停止治疗并排除在疾病进展之前用相同药物进行再治疗的患者也将被允许参加研究。
3. 先前接受过化疗的患者在先前化疗的最后一剂与本临床研究中的第一剂之间必须至少间隔 4 周。 先前接受过生物制剂（如 Avastin、Zaltrap、Erbitux 和 Vectibix）治疗的患者必须在先前化疗的最后一剂与本临床研究中的第一剂之间至少间隔 6 周。
4. 可测量的难治性转移性疾病。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。
6. 无论 KRAS/NRAS、BRAF、p53 或微卫星不稳定性 (MSI) 状态如何，患者均被纳入
7. 年龄 ≥ 18 岁。
8. 预期寿命至少为 8 周（2 个月）。
9. 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。 在进行任何特定于试验的程序之前，必须适当地获得签署的知情同意书。

10. 根据以下实验室要求评估的足够的骨髓、肝和肾功能：

    • 总胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
    • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN（≤ 5 x ULN 对于癌症肝受累的受试者）
    • 碱性磷酸酶限值 ≤ 2.5 x ULN（≤ 5 x ULN 对于癌症肝受累的受试者）
    • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN
    • 国际标准化比率 (INR)/部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 x ULN。
    • 血小板计数 > 100000 /mm3，血红蛋白 (Hb) > 9 g/dL，中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3。 不允许输血以满足纳入标准。
11. 受试者必须能够吞咽并保留口服药物。
12. 15 名患者中最多 5 名在瑞格非尼单药治疗进展后将被允许使用其他批准或研究药物。 （参加该试验的所有患者必须在接受瑞戈非尼治疗之前有进展）。 这可能包括 TAS102、可能已根据肿瘤基因组分析或临床试验中的任何研究药物开出的标签外治疗。
13. 前一个周期的瑞戈非尼单药治疗不超过 2 级毒性。

排除标准：

1. 接受任何同时研究药物的患者
2. 在本研究期间之前分配给治疗。 永久退出研究参与的受试者将不允许重新进入研究。
3. 尽管进行了最佳医疗管理，仍未控制高血压（收缩压 > 140 mm Hg 或舒张压 > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] 重复测量）。

4. 活动性或有临床意义的心脏病包括：

   • 充血性心力衰竭 - 纽约心脏协会 (NYHA) > II 级。
   • 活动性冠状动脉疾病。
   • 疑似长 QT 综合征定义为基线时 QTc 间期 > 500 毫秒。
   • 需要除 β 受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗的心律失常。
   • 不稳定型心绞痛（静息时的心绞痛症状）、随机分组前 3 个月内新发心绞痛或随机分组前 6 个月内发生心肌梗塞。
5. 出血素质或凝血病的证据或病史。
6. 开始研究药物治疗前 4 周内任何出血或出血事件≥ NCI CTCAE 3 级。
7. 在研究治疗开始后 3 个月内被诊断患有血栓、栓塞、静脉或动脉事件的受试者，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞。
8. 除了宫颈原位癌、经治疗的乳腺导管原位癌、经治愈的非黑色素瘤皮肤癌、非浸润性呼吸消化系统肿瘤或浅表性膀胱肿瘤外，任何既往未治疗或并发的癌症在原发部位或组织学上均不同的患者。 允许在注册前 3 年以上没有疾病迹象的癌症幸存者接受治愈性治疗；所有癌症治疗必须在注册前至少 3 年完成。
9. 嗜铬细胞瘤患者。
10. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知病史或当前需要抗病毒治疗的慢性或活动性乙型或丙型肝炎感染。
11. 持续感染 > 2 级 NCI-CTCAE v4.0。
12. 有症状的转移性脑或脑膜肿瘤。
13. 存在未愈合的伤口、未愈合的溃疡或骨折。
14. 研究药物开始前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤
15. 需要血液透析或腹膜透析的肾衰竭。
16. 脱水等级≥1 NCI-CTCAE v4.0。
17. 需要药物治疗的癫痫症患者。
18. 根据 NCI-CTCAE v4.0，持续性蛋白尿≥ 3 级（> 3.5 g/24 小时，通过随机尿样的尿蛋白：肌酐比值测量）。
19. 在知情同意时具有持续体征和症状的间质性肺病。
20. 导致呼吸困难的胸腔积液或腹水（≥ NCI-CTCAE 4.0 版 2 级呼吸困难）。
21. 器官同种异体移植史（包括角膜移植）。
22. 已知或怀疑对本试验过程中给予的任何研究药物、研究药物类别或制剂的赋形剂过敏或超敏反应。
23. 任何吸收不良情况。
24. 怀孕或哺乳的妇女。
25. 研究者认为使受试者不适合参加试验的任何情况。
26. 可能干扰受试者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况。

27. 使用维生素 K 拮抗剂（例如华法林）或肝素和类肝素进行治疗性抗凝。

    A。 然而，如下所述的预防性抗凝是允许的： i. 允许使用 PT-INR ≤ 1.5 x ULN 的低剂量华法林（1 mg 口服，每日一次）。

    二. 低剂量阿司匹林（每天≤ 100 毫克）。 三. 预防剂量的肝素。 四. 低分子肝素 接受华法林或肝素等药物预防性治疗的受试者需要密切监测（第 1 个周期的第 5 天和每个周期的第 1 天）他们的 INR/PTT。 如果这些值中的任何一个高于治疗范围，则应修改剂量并应每周重复评估直至稳定。