レゴラフェニブと 5-フルオロウラシル/ロイコボリンの組み合わせで mCRC の進行を超える

包含基準:

1. 標準的な多剤併用化学療法と、標準的に承認された単剤療法としてのレゴラフェニブによる進行歴のあるmCRC。 この臨床研究に参加するには、以前のレゴラフェニブの進行が必要です。 以前のレジメンには、FOLFOX -/+ ベバシズマブ、FOLFIRI -/+ ベバシズマブまたは -/+ セツキシマブ (KRAS 野生型の場合)、またはパニツムマブ (KRAS 萎凋型の場合) が含まれる場合があります。 他の以前のレジメンには、5-FU またはカペシタビン -/+ ベバシズマブ、イリノテカン -/+ セツキシマブまたはパニツムマブ、FOLFIRI -/+ ziv-アフリベルセプトまたはラムシルマブが含まれる場合があります。
2. 補助療法としてオキサリプラチンで治療された患者は、補助療法中または補助療法終了後 6 か月以内に進行している必要があります。 オキサリプラチンを含む補助療法の完了後 6 か月以上経過しても症状が進行した患者は、再治療を受けなければなりません。 許容できない毒性のため治療を中止し、疾患の進行前に同じ薬剤による再治療が不可能であるために標準治療から離脱した患者も研究に参加することが許可される。
3. 以前に化学療法の治療を受けた患者は、前回の化学療法の最後の投与とこの臨床研究における最初の投与との間に少なくとも4週間の期間がなければなりません。 アバスチン、ザルトラップ、アービタックス、ベクティビックスなどの生物学的製剤で以前に治療を受けた患者は、以前の化学療法の最後の投与とこの臨床研究の最初の投与の間に少なくとも6週間の期間が必要です。
4. 難治性の測定可能な転移性疾患。
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1。
6. 患者は、KRAS/NRAS、BRAF、p53、またはマイクロサテライト不安定性 (MSI) の状態に関係なく含まれます。
7. 年齢 18 歳以上。
8. 平均余命は少なくとも8週間（2か月）。
9. 被験者は、書面によるインフォームドコンセントフォームを理解し、喜んで署名することができなければなりません。 治験固有の手順を実施する前に、署名済みのインフォームドコンセントフォームを適切に取得する必要があります。

10. 以下の臨床検査要件によって評価される適切な骨髄、肝臓および腎臓の機能:

    • 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 x ULN (肝臓に癌が関与している被験者の場合は ≤ 5 x ULN)
    • アルカリホスファターゼ限界 ≤ 2.5 x ULN (肝臓に癌が関与している被験者の場合は ≤ 5 x ULN)
    • 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN
    • 国際正規化比 (INR)/部分トロンボプラスチン時間 (PTT) ≤ 1.5 x ULN。
    • 血小板数 > 100000 /mm3、ヘモグロビン (Hb) > 9 g/dL、絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500/mm3。 包含基準を満たす輸血は許可されない。
11. 被験者は経口薬を飲み込み、保持することができなければなりません。
12. 15人の患者のうち最大5人は、レゴラフェニブ単独療法の以前の進行後に他の承認薬または治験薬の投与が許可される。 (この試験に登録されたすべての患者は、以前にレゴラフェニブ療法で進行があった必要があります)。 これには、腫瘍ゲノムプロファイリングや臨床試験中の治験薬に基づいて処方された可能性のある適応外療法である TAS102 が含まれる場合があります。
13. 前回のレゴラフェニブ単剤療法サイクルでの毒性がグレード 2 以下であること。

除外基準:

1. 治験薬を同時に投与されている患者
2. この研究中の以前の治療割り当て。 研究への参加を永久に取り消された被験者は、研究に再参加することを許可されません。
3. 最適な医学的管理にもかかわらず、制御されていない高血圧（繰り返し測定で収縮期血圧 > 140 mm Hg または拡張期血圧 > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0]）。

4. 以下を含む活動性または臨床的に重大な心疾患：

   • うっ血性心不全 - ニューヨーク心臓協会 (NYHA) > クラス II。
   • 活動性冠動脈疾患。
   • QT延長症候群の疑いは、ベースラインでQTc間隔が500ミリ秒を超えると定義されます。
   • β遮断薬やジゴキシン以外の抗不整脈療法を必要とする不整脈。
   • -不安定狭心症（安静時の狭心症症状）、無作為化前3か月以内の新規発症狭心症、または無作為化前6か月以内の心筋梗塞。
5. 出血性素因または凝固障害の証拠または病歴。
6. -治験薬の開始前の4週間以内にNCI CTCAEグレード3以上の出血または出血事象。
7. -研究治療の開始から3か月以内に、脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの血栓性、塞栓性、静脈または動脈性イベントと診断された被験者。
8. 原発巣または組織型が異なる、未治療または併発がんを患っている患者。ただし、子宮頸がん上皮内がん、治療済み乳房上皮内乳管がん、治癒治療済み非黒色腫皮膚がん、非浸潤性気道消化器腫瘍、または表在膀胱腫瘍は除く。 がんを治癒的に治療し、登録前に 3 年以上疾患の証拠がなく生存している被験者は許可されます。すべてのがん治療は登録の少なくとも 3 年前に完了する必要があります。
9. 褐色細胞腫の患者。
10. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の既知の既往歴、または抗ウイルス療法による治療を必要とする現在の慢性または活動性B型肝炎またはC型肝炎感染症。
11. 進行中の感染 > グレード 2 NCI-CTCAE v4.0。
12. 症候性転移性脳腫瘍または髄膜腫瘍。
13. 治癒しない創傷、治癒しない潰瘍、または骨折の存在。
14. -治験薬の投与開始前28日以内に大規模な外科手術または重大な外傷を負った患者
15. 血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全。
16. 脱水グレード ≥1 NCI-CTCAE v4.0。
17. 投薬を必要とする発作性疾患のある患者。
18. 持続性タンパク尿 NCI-CTCAE v4.0 によるグレード 3 以上 (> 3.5 g/24 時間、無作為尿サンプルの尿タンパク:クレアチニン比で測定)。
19. インフォームドコンセントの時点で兆候と症状が継続している間質性肺疾患。
20. 呼吸障害を引き起こす胸水または腹水（NCI-CTCAEバージョン4.0以上、グレード2の呼吸困難）。
21. -臓器同種移植（角膜移植を含む）の病歴。
22. -この試験の過程で投与された治験薬、治験薬クラス、または製剤の賦形剤のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症が既知または疑われる。
23. あらゆる吸収不良状態。
24. 妊娠中または授乳中の女性。
25. 研究者が被験者を治験参加に不適当と判断するあらゆる症状。
26. 薬物乱用、被験者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある医学的、心理的または社会的状態。

27. ビタミン K アンタゴニスト (ワルファリンなど) またはヘパリンおよびヘパリノイドによる抗凝固療法。

    ａ． ただし、以下に説明する予防的な抗凝固療法は許可されています。 PT-INR ≤ 1.5 x ULN の低用量ワルファリン (1 mg 経口、1 日 1 回) が許可されます。

    ii. 低用量のアスピリン (1 日あたり 100 mg 以下)。 iii. ヘパリンの予防的投与。 iv. 低分子量ヘパリン ワルファリンやヘパリンなどの薬剤で予防的に治療されている被験者は、INR/PTT を綿密にモニタリングする必要があります (サイクル 1 の 5 日目および各サイクルの 1 日目)。 これらの値のいずれかが治療範囲を超えている場合は、用量を変更し、安定するまで評価を毎週繰り返す必要があります。