Regorafenib plus 5-fluorouracil/leukovorin po progresi u mCRC

Kritéria pro zařazení:

1. mCRC s předchozí progresí standardní multiagens kombinované chemoterapie a regorafenibem jako standardní schválenou monoterapií. Pro zařazení do této klinické studie je nutná progrese předchozí léčby regorafenibem. Předchozí režimy mohou zahrnovat FOLFOX -/+ bevacizumab, FOLFIRI -/+ bevacizumab nebo -/+ cetuximab (pokud KRAS divokého typu) nebo panitumumab (pokud KRAS vadnoucí typ). Další předchozí režimy mohou zahrnovat 5-FU nebo kapecitabin -/+ bevacizumab, irinotekan -/+ cetuximab nebo panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept nebo ramucirumab.
2. U pacientů léčených oxaliplatinou v adjuvantní léčbě by mělo dojít k progresi během nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní léčby. Pacienti s progresí onemocnění za více než 6 měsíců po dokončení adjuvantní léčby obsahující oxaliplatinu musí být přeléčeni. Pacienti, kteří odstoupili od standardní léčby kvůli nepřijatelné toxicitě opravňující k přerušení léčby a vylučujícímu přeléčení stejným činidlem před progresí onemocnění, budou také povoleni ve studii.
3. Pacienti, kteří byli dříve léčeni chemoterapií, musí mít mezi poslední dávkou předchozí chemoterapie a první dávkou v této klinické studii alespoň 4 týdny. U pacientů dříve léčených biologickými látkami, jako jsou Avastin, Zaltrap, Erbitux a Vectibix, musí být mezi poslední dávkou předchozí chemoterapie a první dávkou v této klinické studii alespoň 6týdenní období.
4. Měřitelné metastatické onemocnění, které je refrakterní.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Pacienti jsou zahrnuti bez ohledu na stav KRAS/NRAS, BRAF, p53 nebo mikrosatelitní nestability (MSI)
7. Věk ≥ 18 let.
8. Předpokládaná délka života minimálně 8 týdnů (2 měsíce).
9. Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotny jej podepsat. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutné získat podepsaný formulář informovaného souhlasu.

10. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle následujících laboratorních požadavků:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny)
    • Limit alkalické fosfatázy ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny)
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/Parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
    • Počet krevních destiček > 100 000 /mm3, hemoglobin (Hb) > 9 g/dl, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3. Krevní transfuze pro splnění kritérií pro zařazení nebude povolena.
11. Subjekt musí být schopen polknout a udržet si perorální lék.
12. Po předchozí progresi monoterapie regorafenibem bude až 5 z 15 pacientů povoleno mít jiné schválené nebo zkoušené léky. (všichni pacienti zařazení do této studie museli mít předchozí progresi při léčbě regorafenibem). To může zahrnovat TAS102, off-label terapii, která mohla být předepsána na základě nádorového genomového profilování, nebo jakékoli zkoumané látky v klinické studii.
13. Ne více než stupeň 2 toxicity při posledním předchozím cyklu monoterapie regorafenibem.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dostávají současně jakékoli hodnocené látky
2. Předchozí přiřazení k léčbě během této studie. Subjektům, kterým byla trvale odejmuta účast ve studii, nebude umožněno znovu vstoupit do studie.
3. Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] při opakovaném měření) navzdory optimálnímu lékařskému řízení.

4. Aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

   • Městnavé srdeční selhání – New York Heart Association (NYHA) > Třída II.
   • Aktivní onemocnění koronárních tepen.
   • Podezření na syndrom dlouhého QT intervalu definovaný jako QTc interval > 500 milisekund na začátku.
   • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin.
   • Nestabilní angina pectoris (anginózní symptomy v klidu), nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před randomizací nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací.
5. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
6. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ NCI CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace.
7. Subjekty s diagnózou trombotických, embolických, žilních nebo arteriálních příhod, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 3 měsíců od zahájení studijní léčby.
8. Pacienti s jakýmkoli dříve neléčeným nebo souběžným karcinomem, který je odlišný v primárním místě nebo histologii, kromě karcinomu děložního čípku in situ, léčeného duktálního karcinomu prsu in situ, kurativního léčeného nemelanomového karcinomu kůže, neinvazivních aerodigestivních novotvarů nebo povrchového tumoru močového měchýře. Subjekty, které přežily rakovinu, která byla kurativní a bez známek onemocnění déle než 3 roky před registrací, jsou povoleny; veškerá léčba rakoviny musí být dokončena alespoň 3 roky před registrací.
9. Pacienti s feochromocytomem.
10. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo současná chronická nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií.
11. Probíhající infekce > stupeň 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Symptomatické metastatické mozkové nebo meningeální nádory.
13. Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny kosti.
14. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace
15. Renální selhání vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu.
16. Stupeň dehydratace ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky.
18. Přetrvávající proteinurie ≥ 3. stupně podle NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 h, měřeno poměrem bílkovin v moči: kreatininu na náhodném vzorku moči).
19. Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu.
20. Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (≥ NCI-CTCAE verze 4.0 dušnost 2. stupně).
21. Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky).
22. Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulacích podávaných v průběhu této studie.
23. Jakýkoli stav malabsorpce.
24. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
25. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.
26. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie.

27. Terapeutická antikoagulace s antagonisty vitaminu K (např. warfarin) nebo s hepariny a heparinoidy.

    A. Je však povolena profylaktická antikoagulace, jak je popsáno níže: i. Je povolena nízká dávka warfarinu (1 mg perorálně, jednou denně) s PT-INR ≤ 1,5 x ULN.

    ii. Nízká dávka aspirinu (≤ 100 mg denně). iii. Profylaktické dávky heparinu. iv. Heparin s nízkou molekulovou hmotností Subjekty, které jsou profylakticky léčeny činidlem, jako je warfarin nebo heparin, vyžadují pečlivé sledování (den 5 cyklu 1 a den 1 každého cyklu) jejich INR/PTT. Pokud je některá z těchto hodnot nad terapeutickým rozmezím, měly by být dávky upraveny a hodnocení by se měla opakovat každý týden, dokud nebudou stabilní.