Regorafenib plus 5-fluorouracil/leucovorine voorbij progressie in mCRC

Inclusiecriteria:

1. mCRC met eerdere progressie op standaard combinatiechemotherapie met meerdere middelen en regorafenib als standaard goedgekeurde monotherapie. Voortgang op eerder regorafenib is vereist voor opname in deze klinische studie. Eerdere regimes kunnen FOLFOX -/+ bevacizumab, FOLFIRI -/+ bevacizumab of -/+ cetuximab (indien KRAS wildtype) of panitumumab (indien KRAS verwelkingstype) zijn. Andere eerdere regimes kunnen 5-FU of capecitabine -/+ bevacizumab, irinotecan -/+ cetuximab of panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept of ramucirumab omvatten.
2. Bij patiënten die adjuvant met oxaliplatine werden behandeld, zou progressie moeten zijn opgetreden tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante therapie. Patiënten bij wie progressie optreedt meer dan 6 maanden na voltooiing van de adjuvante behandeling met oxaliplatine, moeten opnieuw worden behandeld. Patiënten die zich hebben teruggetrokken uit de standaardbehandeling vanwege onaanvaardbare toxiciteit die stopzetting van de behandeling rechtvaardigt en herbehandeling met hetzelfde middel voorafgaand aan progressie van de ziekte uitsluit, zullen ook in het onderzoek worden toegelaten.
3. Patiënten die eerder met chemotherapie zijn behandeld, moeten in deze klinische studie een periode van ten minste 4 weken hebben tussen de laatste dosis van de vorige chemotherapie en de eerste dosis. Patiënten die eerder zijn behandeld met biologische geneesmiddelen zoals Avastin, Zaltrap, Erbitux en Vectibix, moeten in dit klinische onderzoek een periode van ten minste 6 weken hebben tussen de laatste dosis van eerdere chemotherapie en de eerste dosis.
4. Meetbare gemetastaseerde ziekte die refractair is.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
6. Patiënten worden opgenomen, ongeacht de KRAS/NRAS-, BRAF-, p53- of microsatellietinstabiliteitsstatus (MSI)
7. Leeftijd ≥ 18 jaar.
8. Levensverwachting van minimaal 8 weken (2 maanden).
9. Proefpersonen moeten het schriftelijke toestemmingsformulier kunnen begrijpen en bereid zijn het te ondertekenen. Een ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier moet op passende wijze worden verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van een studiespecifieke procedure.

10. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN)
    • Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor proefpersonen met leverbetrokkenheid van hun kanker)
    • Limiet alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor proefpersonen met leverbetrokkenheid van hun kanker)
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x de ULN
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR)/partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
    • Aantal bloedplaatjes > 100.000 /mm3, hemoglobine (Hb) > 9 g/dL, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3. Bloedtransfusie om aan de inclusiecriteria te voldoen is niet toegestaan.
11. De proefpersoon moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden.
12. Maximaal 5 van de 15 patiënten mogen andere goedgekeurde of experimentele geneesmiddelen hebben gehad na eerdere progressie van Regorafenib monotherapie. (alle patiënten die deelnamen aan deze studie moeten eerdere progressie hebben gehad tijdens therapie met regorafenib). Dit kan TAS102 zijn, off-label therapie die mogelijk is voorgeschreven op basis van tumorgenomische profilering of onderzoeksagentia in een klinische proef.
13. Niet meer dan graad 2 toxiciteit bij de laatste vorige cyclus van monotherapie met regorafenib.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die gelijktijdig onderzoeksgeneesmiddelen krijgen
2. Eerdere opdracht tot behandeling tijdens deze studie. Proefpersonen die permanent zijn teruggetrokken uit deelname aan het onderzoek, mogen niet opnieuw deelnemen aan het onderzoek.
3. Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk >140 mm Hg of diastolische druk > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] bij herhaalde meting) ondanks optimale medische behandeling.

4. Actieve of klinisch significante hartziekte waaronder:

   • Congestief hartfalen - New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
   • Actieve coronaire hartziekte.
   • Vermoedelijk lang QT-syndroom gedefinieerd als QTc-interval > 500 milliseconden bij baseline.
   • Hartritmestoornissen die andere anti-aritmica vereisen dan bètablokkers of digoxine.
   • Instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris binnen 3 maanden voor randomisatie of myocardinfarct binnen 6 maanden voor randomisatie.
5. Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie.
6. Elke bloeding of bloeding ≥ NCI CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
7. Proefpersonen bij wie trombotische, embolische, veneuze of arteriële voorvallen zijn vastgesteld, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden na aanvang van de studiebehandeling.
8. Patiënten met een eerder onbehandelde of gelijktijdige kanker die onderscheiden is in primaire lokalisatie of histologie behalve baarmoederhalskanker in situ, behandeld ductaal carcinoom in situ van de borst, curatief behandeld niet-melanoom huidcarcinoom, niet-invasieve aerodigestieve neoplasmata of oppervlakkige blaastumor. Proefpersonen die een kanker hebben overleefd die curatief werd behandeld en zonder tekenen van ziekte gedurende meer dan 3 jaar voordat registratie werd geregistreerd, zijn toegestaan; alle kankerbehandelingen moeten ten minste 3 jaar voorafgaand aan de registratie zijn voltooid.
9. Patiënten met feochromocytoom.
10. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of huidige chronische of actieve hepatitis B- of C-infectie die behandeling met antivirale therapie vereist.
11. Lopende infectie > Graad 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Symptomatische uitgezaaide hersen- of meningeale tumoren.
13. Aanwezigheid van een niet-genezende wond, niet-genezende zweer of botbreuk.
14. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie
15. Nierfalen waarvoor hemo- of peritoneale dialyse nodig is.
16. Dehydratiegraad ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben.
18. Persisterende proteïnurie ≥ Graad 3 volgens NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 uur, gemeten aan de hand van urine-eiwit:creatinine-ratio op een willekeurig urinemonster).
19. Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen op het moment van geïnformeerde toestemming.
20. Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (≥ NCI-CTCAE versie 4.0 Graad 2 dyspnoe).
21. Geschiedenis van orgaantransplantaat (inclusief hoornvliestransplantatie).
22. Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen van de formuleringen die in de loop van dit onderzoek zijn gegeven.
23. Elke aandoening van malabsorptie.
24. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
25. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.
26. Drugsmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.

27. Therapeutische antistolling met vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) of met heparines en heparinoïden.

    A. Profylactische antistolling zoals hieronder beschreven is echter toegestaan: i. Een lage dosis warfarine (1 mg oraal, eenmaal daags) met PT-INR ≤ 1,5 x ULN is toegestaan.

    ii. Lage dosis aspirine (≤ 100 mg per dag). iii. Profylactische doses heparine. iv. Heparine met laag molecuulgewicht Proefpersonen die profylactisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine moeten nauwlettend worden gecontroleerd (dag 5 van cyclus 1 en dag 1 van elke cyclus) van hun INR/PTT. Als een van deze waarden boven het therapeutische bereik ligt, moeten de doses worden aangepast en moeten de beoordelingen wekelijks worden herhaald totdat ze stabiel zijn.