Regorafenib Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin jenseits der Progression bei mCRC

Einschlusskriterien:

1. mCRC mit vorheriger Progression unter Standard-Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffkombinationen und Regorafenib als standardmäßig zugelassener Monotherapie. Für die Aufnahme in diese klinische Studie ist eine Progression unter vorheriger Regorafenib-Therapie erforderlich. Frühere Therapien können FOLFOX -/+ Bevacizumab, FOLFIRI -/+ Bevacizumab oder -/+ Cetuximab (bei KRAS-Wildtyp) oder Panitumumab (bei KRAS-Welketyp) umfassen. Andere frühere Therapien können 5-FU oder Capecitabin –/+ Bevacizumab, Irinotecan –/+ Cetuximab oder Panitumumab, FOLFIRI –/+ Ziv-Aflibercept oder Ramucirumab umfassen.
2. Bei Patienten, die adjuvant mit Oxaliplatin behandelt werden, sollte es während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie zu einer Krankheitsprogression gekommen sein. Patienten, bei denen mehr als 6 Monate nach Abschluss der Oxaliplatin-haltigen adjuvanten Behandlung eine Progression auftritt, müssen erneut behandelt werden. Patienten, die die Standardbehandlung aufgrund einer inakzeptablen Toxizität abgebrochen haben, die einen Abbruch der Behandlung rechtfertigt und eine erneute Behandlung mit demselben Wirkstoff vor dem Fortschreiten der Krankheit ausschließt, werden ebenfalls in die Studie aufgenommen.
3. Bei Patienten, die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden, muss in dieser klinischen Studie ein Zeitraum von mindestens 4 Wochen zwischen der letzten Dosis der vorherigen Chemotherapie und der ersten Dosis liegen. Bei Patienten, die zuvor mit Biologika wie Avastin, Zaltrap, Erbitux und Vectibix behandelt wurden, müssen in dieser klinischen Studie mindestens 6 Wochen zwischen der letzten Dosis einer vorherigen Chemotherapie und der ersten Dosis liegen.
4. Messbare metastatische Erkrankung, die refraktär ist.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
6. Die Patienten werden unabhängig vom KRAS/NRAS-, BRAF-, p53- oder Mikrosatelliteninstabilitätsstatus (MSI) eingeschlossen
7. Alter ≥ 18 Jahre.
8. Lebenserwartung von mindestens 8 Wochen (2 Monaten).
9. Die Probanden müssen in der Lage sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss in geeigneter Weise eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.

10. Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
    • Grenzwert der alkalischen Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • International Normalized Ratio (INR)/Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
    • Thrombozytenzahl > 100.000/mm3, Hämoglobin (Hb) > 9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3. Eine Bluttransfusion zur Erfüllung der Einschlusskriterien ist nicht zulässig.
11. Der Proband muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
12. Bis zu 5 der 15 Patienten dürfen nach vorheriger Progression der Regorafenib-Monotherapie andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche Arzneimittel erhalten haben. (Bei allen an dieser Studie teilnehmenden Patienten muss es zuvor unter der Regorafenib-Therapie zu einer Progression gekommen sein.) Dies kann TAS102, eine Off-Label-Therapie, die möglicherweise auf der Grundlage eines Tumorgenomprofils verschrieben wurde, oder andere Prüfpräparate in einer klinischen Studie umfassen.
13. Nicht mehr als Grad 2-Toxizität im letzten vorherigen Zyklus der Regorafenib-Monotherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die gleichzeitig Prüfpräparate erhalten
2. Vorherige Zuordnung zur Behandlung während dieser Studie. Probanden, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
3. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung.

4. Aktive oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich:

   • Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
   • Aktive koronare Herzkrankheit.
   • Verdacht auf Long-QT-Syndrom, definiert als QTc-Intervall > 500 Millisekunden zu Studienbeginn.
   • Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern.
   • Instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe), neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
5. Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
6. Jedes Blutungs- oder Blutungsereignis ≥ NCI CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
7. Probanden, bei denen innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung thrombotische, embolische, venöse oder arterielle Ereignisse wie ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie diagnostiziert wurden.
8. Patienten mit zuvor unbehandeltem oder gleichzeitig auftretendem Krebs, der sich in der primären Lokalisation oder Histologie unterscheidet, mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltem Duktalkarzinom in situ der Brust, kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkarzinom, nichtinvasiven aerodigestiven Neoplasien oder oberflächlichem Blasentumor. Probanden, die eine kurativ behandelte Krebserkrankung überlebt haben und vor der Registrierung mehr als drei Jahre lang keine Krankheitssymptome festgestellt haben, sind zugelassen; Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen sein.
9. Patienten mit Phäochromozytom.
10. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktuelle chronische oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert.
11. Anhaltende Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Symptomatische metastasierende Gehirn- oder Meningealtumoren.
13. Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder eines Knochenbruchs.
14. Schwerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation
15. Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert.
16. Dehydrationsgrad ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
18. Anhaltende Proteinurie ≥ Grad 3 gemäß NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 Stunden, gemessen anhand des Urinprotein-Kreatinin-Verhältnisses in einer zufälligen Urinprobe).
19. Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
20. Pleuraerguss oder Aszites, der eine Beeinträchtigung der Atemwege verursacht (Dyspnoe ≥ NCI-CTCAE Version 4.0 Grad 2).
21. Vorgeschichte einer Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation).
22. Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen.
23. Jeder Malabsorptionszustand.
24. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
25. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes dazu führt, dass der Proband für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist.
26. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.

27. Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) oder mit Heparinen und Heparinoiden.

    A. Allerdings ist eine prophylaktische Antikoagulation wie unten beschrieben zulässig: i. Niedrig dosiertes Warfarin (1 mg oral, einmal täglich) mit PT-INR ≤ 1,5 x ULN ist zulässig.

    ii. Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 100 mg täglich). iii. Prophylaktische Gabe von Heparin. iv. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht: Patienten, die prophylaktisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, müssen ihre INR/PTT engmaschig überwachen (Tag 5 von Zyklus 1 und Tag 1 jedes Zyklus). Wenn einer dieser Werte über dem therapeutischen Bereich liegt, sollten die Dosen angepasst und die Bewertungen wöchentlich wiederholt werden, bis sie stabil sind.