Regorafenib Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin Beyond Progression in mCRC

Inklusjonskriterier:

1. mCRC med tidligere progresjon på standard multi-agent kombinasjonskjemoterapi og regorafenib som standard godkjent monoterapi. Progresjon med tidligere regorafenib er nødvendig for inkludering i denne kliniske studien. Tidligere regimer kan inkludere FOLFOX -/+ bevacizumab, FOLFIRI -/+ bevacizumab eller -/+ cetuximab (hvis KRAS villtype) eller panitumumab (hvis KRAS-visnetype). Andre tidligere regimer kan inkludere 5-FU eller capecitabin -/+ bevacizumab, irinotekan -/+ cetuximab eller panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept eller ramucirumab.
2. Pasienter behandlet med oksaliplatin i en adjuvant setting bør ha utviklet seg under eller innen 6 måneder etter fullført adjuvant behandling. Pasienter som progredierer mer enn 6 måneder etter fullført tilleggsbehandling som inneholder oksaliplatin, må behandles på nytt. Pasienter som har trukket seg fra standardbehandling på grunn av uakseptabel toksisitet som tilsier seponering av behandlingen og utelukker gjenbehandling med samme middel før sykdomsprogresjon, vil også få delta i studien.
3. Pasienter som tidligere er behandlet med kjemoterapi må ha minst 4 ukers periode mellom siste dose av tidligere kjemoterapi og den første dosen i denne kliniske studien. Pasienter som tidligere er behandlet med biologiske legemidler som Avastin, Zaltrap, Erbitux og Vectibix må ha minst 6 ukers periode mellom siste dose av tidligere kjemoterapi og den første dosen i denne kliniske studien.
4. Målbar metastatisk sykdom som er refraktær.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
6. Pasienter inkluderes uavhengig av KRAS/NRAS, BRAF, p53 eller mikrosatellitt-instabilitet (MSI) status
7. Alder ≥ 18 år.
8. Forventet levealder på minst 8 uker (2 måneder).
9. Forsøkspersonene må kunne forstå og være villige til å signere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet. Et signert skjema for informert samtykke må innhentes på passende måte før gjennomføring av en prøvespesifikk prosedyre.

10. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon vurdert av følgende laboratoriekrav:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN for personer med leverinvolvering av kreft)
    • Alkalisk fosfatasegrense ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN for personer med leverinvolvering av kreft)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR)/ Partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
    • Blodplatetall > 100 000 /mm3, hemoglobin (Hb) > 9 g/dL, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3. Blodoverføring for å oppfylle inklusjonskriteriene vil ikke bli tillatt.
11. Forsøkspersonen må kunne svelge og beholde oral medisin.
12. Inntil 5 av de 15 pasientene vil få lov til å ha fått andre godkjente eller undersøkelseslegemidler etter tidligere progresjon av Regorafenib monoterapi. (alle pasienter som er registrert i denne studien må ha hatt tidligere progresjon med regorafenibbehandling). Dette kan inkludere TAS102, off-label terapi som kan ha blitt foreskrevet basert på tumorgenomisk profilering eller andre undersøkelsesmidler i en klinisk studie.
13. Ikke mer enn grad 2 toksisitet med siste forrige syklus med regorafenib monoterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som samtidig mottar undersøkelsesmidler
2. Tidligere oppdrag til behandling under denne studien. Emner som trekkes permanent fra studiedeltakelsen vil ikke få lov til å gå inn på studiet igjen.
3. Ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk >140 mm Hg eller diastolisk trykk > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] ved gjentatt måling) til tross for optimal medisinsk behandling.

4. Aktiv eller klinisk signifikant hjertesykdom inkludert:

   • Kongestiv hjertesvikt - New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
   • Aktiv koronarsykdom.
   • Mistenkt Lang QT-syndrom definert som QTc-intervall > 500 millisekunder ved baseline.
   • Hjertearytmier som krever annen antiarytmisk behandling enn betablokkere eller digoksin.
   • Ustabil angina (anginale symptomer i hvile), nyoppstått angina innen 3 måneder før randomisering, eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering.
5. Bevis eller historie med blødende diatese eller koagulopati.
6. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ NCI CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering.
7. Pasienter diagnostisert med trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hendelser, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder etter start av studiebehandlingen.
8. Pasienter med tidligere ubehandlet eller samtidig kreft som er forskjellig i primært sted eller histologi bortsett fra livmorhalskreft in situ, behandlet duktalt karsinom in situ i brystet, kurativt behandlet ikke-melanom hudkarsinom, ikke-invasive aerodigestive neoplasmer eller overfladisk blæretumor. Personer som overlever en kreft som ble behandlet kurativt og uten tegn på sykdom i mer enn 3 år før registrering er tillatt; alle kreftbehandlinger må være gjennomført minst 3 år før registrering.
9. Pasienter med feokromocytom.
10. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller nåværende kronisk eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon som krever behandling med antiviral terapi.
11. Pågående infeksjon > Grad 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Symptomatisk metastaserende hjerne- eller meningeale svulster.
13. Tilstedeværelse av et ikke-helende sår, ikke-helende sår eller benbrudd.
14. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiemedisinering
15. Nyresvikt som krever hemo- eller peritonealdialyse.
16. Dehydreringsgrad ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Pasienter med anfallslidelse som trenger medisin.
18. Vedvarende proteinuri ≥ Grad 3 per NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 timer, målt ved urinprotein: kreatinin-forhold på en tilfeldig urinprøve).
19. Interstitiell lungesykdom med pågående tegn og symptomer på tidspunktet for informert samtykke.
20. Pleural effusjon eller ascites som forårsaker respiratorisk kompromittering (≥ NCI-CTCAE versjon 4.0 grad 2 dyspné).
21. Anamnese med organallograft (inkludert hornhinnetransplantasjon).
22. Kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringene gitt i løpet av denne studien.
23. Enhver malabsorpsjonstilstand.
24. Kvinner som er gravide eller ammer.
25. Ethvert forhold som etter utrederens mening gjør forsøkspersonen uegnet for prøvedeltakelse.
26. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.

27. Terapeutisk antikoagulasjon med vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin) eller med hepariner og heparinoider.

    en. Imidlertid er profylaktisk antikoagulasjon som beskrevet nedenfor tillatt: i. Lavdose warfarin (1 mg oralt, én gang daglig) med PT-INR ≤ 1,5 x ULN er tillatt.

    ii. Lavdose aspirin (≤ 100 mg daglig). iii. Profylaktiske doser av heparin. iv. Heparin med lav molekylvekt Personer som er profylaktisk behandlet med et middel som warfarin eller heparin, krever nøye overvåking (dag 5 i syklus 1 og dag 1 i hver syklus) av deres INR/PTT. Hvis en av disse verdiene er over det terapeutiske området, bør dosene endres og vurderingene gjentas ukentlig til de er stabile.