Regorafenib más 5-fluorouracilo/leucovorina más allá de la progresión en mCRC

Criterios de inclusión:

1. CCRm con progresión previa con quimioterapia combinada estándar de múltiples agentes y regorafenib como monoterapia estándar aprobada. Se requiere progresión con regorafenib previo para su inclusión en este estudio clínico. Los regímenes anteriores pueden incluir FOLFOX -/+ bevacizumab, FOLFIRI -/+ bevacizumab o -/+ cetuximab (si es KRAS de tipo salvaje) o panitumumab (si es de tipo marchitez de KRAS). Otros regímenes anteriores pueden incluir 5-FU o capecitabina -/+ bevacizumab, irinotecan -/+ cetuximab o panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept o ramucirumab.
2. Los pacientes tratados con oxaliplatino en un entorno adyuvante deben haber progresado durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante. Los pacientes que progresan más de 6 meses después de completar el tratamiento adyuvante que contiene oxaliplatino deben ser retratados. También se permitirá la participación en el estudio a los pacientes que se hayan retirado del tratamiento estándar debido a una toxicidad inaceptable que justifique la interrupción del tratamiento y que impida el retratamiento con el mismo agente antes de la progresión de la enfermedad.
3. Los pacientes previamente tratados con quimioterapia deben tener un período de al menos 4 semanas entre la última dosis de quimioterapia anterior y la primera dosis en este estudio clínico. Los pacientes tratados previamente con productos biológicos como Avastin, Zaltrap, Erbitux y Vectibix deben tener un período de al menos 6 semanas entre la última dosis de quimioterapia anterior y la primera dosis en este estudio clínico.
4. Enfermedad metastásica medible que es refractaria.
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
6. Los pacientes se incluyen independientemente del estado de KRAS/NRAS, BRAF, p53 o inestabilidad de microsatélites (MSI)
7. Edad ≥ 18 años.
8. Esperanza de vida de al menos 8 semanas (2 meses).
9. Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. Se debe obtener adecuadamente un formulario de consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo.

10. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x los límites superiores de la normalidad (LSN)
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
    • Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    • Razón internacional normalizada (INR)/Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN.
    • Recuento de plaquetas > 100000/mm3, hemoglobina (Hb) > 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3. No se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión.
11. El sujeto debe poder tragar y retener la medicación oral.
12. Se permitirá que hasta 5 de los 15 pacientes hayan recibido otros medicamentos aprobados o en investigación después de la progresión previa de la monoterapia con regorafenib. (Todos los pacientes inscritos en este ensayo deben haber tenido una progresión previa con la terapia con regorafenib). Esto puede incluir TAS102, terapia fuera de etiqueta que puede haber sido recetada según el perfil genómico del tumor o cualquier agente de investigación en un ensayo clínico.
13. No más toxicidad de grado 2 con el último ciclo anterior de monoterapia con regorafenib.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que reciben cualquier agente en investigación concurrente
2. Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los sujetos retirados permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
3. Hipertensión no controlada (presión sistólica >140 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo.

4. Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye:

   • Insuficiencia cardiaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Clase II.
   • Enfermedad arterial coronaria activa.
   • Sospecha de síndrome de QT largo definido como un intervalo QTc > 500 milisegundos al inicio del estudio.
   • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina.
   • Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores a la aleatorización o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
5. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
6. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
7. Sujetos diagnosticados con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Pacientes con cualquier cáncer no tratado previamente o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma ductal in situ de mama tratado, el carcinoma de piel no melanoma tratado de forma curativa, las neoplasias aerodigestivas no invasivas o el tumor superficial de la vejiga. Se permiten sujetos que sobreviven a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes del registro; todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del registro.
9. Pacientes con feocromocitoma.
10. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección actual crónica o activa por hepatitis B o C que requiera tratamiento con terapia antiviral.
11. Infección en curso > Grado 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Tumores cerebrales o meníngeos metastásicos sintomáticos.
13. Presencia de herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea.
14. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio
15. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o peritoneal.
16. Grado de deshidratación ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.
18. Proteinuria persistente ≥ grado 3 según NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 horas, medido por proteína en orina: proporción de creatinina en una muestra de orina aleatoria).
19. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
20. Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ NCI-CTCAE versión 4.0 Grado 2 disnea).
21. Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea).
22. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.
23. Cualquier condición de malabsorción.
24. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
25. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.
26. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.

27. Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) o con heparinas y heparinoides.

    a. Sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica como se describe a continuación: i. Se permite warfarina en dosis bajas (1 mg por vía oral, una vez al día) con PT-INR ≤ 1,5 x LSN.

    ii. Aspirina en dosis bajas (≤ 100 mg al día). iii. Dosis profilácticas de heparina. IV. Heparina de bajo peso molecular Los sujetos que reciben tratamiento profiláctico con un agente como warfarina o heparina requieren un control estricto (día 5 del ciclo 1 y día 1 de cada ciclo) de su INR/PTT. Si alguno de estos valores está por encima del rango terapéutico, se deben modificar las dosis y repetir las valoraciones semanalmente hasta que se estabilicen.