Regorafenib Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin Au-delà de la progression dans le mCRC

Critère d'intégration:

1. CCRm avec progression antérieure sous polychimiothérapie standard et régorafenib en tant que monothérapie standard approuvée. Une progression sur le régorafenib antérieur est nécessaire pour l'inclusion dans cette étude clinique. Les régimes antérieurs peuvent inclure FOLFOX -/+ bevacizumab, FOLFIRI -/+ bevacizumab ou -/+ cetuximab (si KRAS sauvage) ou panitumumab (si KRAS wilt-type). D'autres régimes antérieurs peuvent inclure 5-FU ou capécitabine -/+ bevacizumab, irinotécan -/+ cetuximab ou panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept ou ramucirumab.
2. Les patients traités par l'oxaliplatine dans un cadre adjuvant doivent avoir progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant. Les patients qui progressent plus de 6 mois après la fin du traitement adjuvant contenant de l'oxaliplatine doivent être retraités. Les patients qui se sont retirés du traitement standard en raison d'une toxicité inacceptable justifiant l'arrêt du traitement et excluant le retraitement avec le même agent avant la progression de la maladie seront également autorisés à participer à l'étude.
3. Les patients précédemment traités par chimiothérapie doivent avoir une période d'au moins 4 semaines entre la dernière dose de chimiothérapie précédente et la première dose dans cette étude clinique. Les patients précédemment traités avec des produits biologiques tels qu'Avastin, Zaltrap, Erbitux et Vectibix doivent avoir une période d'au moins 6 semaines entre la dernière dose de chimiothérapie précédente et la première dose de cette étude clinique.
4. Maladie métastatique mesurable qui est réfractaire.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
6. Les patients sont inclus quel que soit le statut KRAS/NRAS, BRAF, p53 ou l'instabilité des microsatellites (MSI)
7. Âge ≥ 18 ans.
8. Espérance de vie d'au moins 8 semaines (2 mois).
9. Les sujets doivent être capables de comprendre et être disposés à signer le formulaire de consentement éclairé écrit. Un formulaire de consentement éclairé signé doit être obtenu de manière appropriée avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai.

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins telle qu'évaluée par les exigences de laboratoire suivantes :

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x les limites supérieures de la normale (LSN)
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer)
    • Limite de phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer)
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x la LSN
    • Rapport international normalisé (INR)/Temps partiel de thromboplastine (PTT) ≤ 1,5 x LSN.
    • Numération plaquettaire > 100 000/mm3, hémoglobine (Hb) > 9 g/dL, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3. La transfusion sanguine pour répondre aux critères d'inclusion ne sera pas autorisée.
11. Le sujet doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
12. Jusqu'à 5 des 15 patients seront autorisés à avoir eu d'autres médicaments approuvés ou expérimentaux après une progression antérieure de la monothérapie au Regorafenib. (tous les patients inclus dans cet essai doivent avoir eu une progression antérieure du traitement par le régorafenib). Cela peut inclure le TAS102, un traitement hors AMM qui peut avoir été prescrit sur la base du profilage génomique de la tumeur ou tout agent expérimental dans le cadre d'un essai clinique.
13. Pas plus de toxicité de grade 2 avec le dernier cycle précédent de monothérapie au régorafenib.

Critère d'exclusion:

1. Patients recevant simultanément des agents expérimentaux
2. Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les sujets définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à reprendre l'étude.
3. Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique > 140 mm Hg ou pression diastolique > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] sur mesure répétée) malgré une prise en charge médicale optimale.

4. Maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris :

   • Insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
   • Maladie coronarienne active.
   • Suspicion du syndrome du QT long défini comme un intervalle QTc > 500 millisecondes au départ.
   • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine.
   • Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente dans les 3 mois précédant la randomisation ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
5. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
6. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ NCI CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
7. Sujets diagnostiqués avec des événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant le début du traitement à l'étude.
8. Patients atteints d'un cancer non traité auparavant ou concomitant distinct par son site primitif ou son histologie, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome canalaire in situ du sein traité, du carcinome cutané non mélanome traité curativement, des néoplasmes aérodigestifs non invasifs ou de la tumeur superficielle de la vessie. Les sujets survivants d'un cancer qui a été traité de manière curative et sans signe de maladie depuis plus de 3 ans avant l'inscription sont autorisés ; tous les traitements contre le cancer doivent être terminés au moins 3 ans avant l'inscription.
9. Patients atteints de phéochromocytome.
10. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C chronique ou active nécessitant un traitement antiviral.
11. Infection en cours > Grade 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques.
13. Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse.
14. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude
15. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
16. Degré de déshydratation ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments.
18. Protéinurie persistante ≥ Grade 3 selon NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 h, mesuré par le rapport protéines urinaires/créatinine sur un échantillon d'urine aléatoire).
19. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé.
20. Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (≥ NCI-CTCAE version 4.0 dyspnée de grade 2).
21. Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée).
22. Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients des formulations administrées au cours de cet essai.
23. Toute condition de malabsorption.
24. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
25. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'essai.
26. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.

27. Anticoagulation thérapeutique avec des antagonistes de la vitamine K (par exemple, la warfarine) ou avec des héparines et des héparinoïdes.

    un. Cependant, l'anticoagulation prophylactique telle que décrite ci-dessous est autorisée : i. La warfarine à faible dose (1 mg par voie orale, une fois par jour) avec PT-INR ≤ 1,5 x LSN est autorisée.

    ii. Aspirine à faible dose (≤ 100 mg par jour). iii. Doses prophylactiques d'héparine. iv. Héparine de bas poids moléculaire Les sujets traités de manière prophylactique avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine nécessitent une surveillance étroite (jour 5 du cycle 1 et jour 1 de chaque cycle) de leur INR/PTT. Si l'une ou l'autre de ces valeurs est supérieure à l'intervalle thérapeutique, les doses doivent être modifiées et les évaluations doivent être répétées chaque semaine jusqu'à ce qu'elles soient stables.