Regorafenib Plus 5-Fluorouracil/Leucovorina Além da Progressão no mCRC

Critério de inclusão:

1. mCRC com progressão anterior em quimioterapia de combinação multiagente padrão e regorafenibe como monoterapia padrão aprovada. A progressão no regorafenibe anterior é necessária para inclusão neste estudo clínico. Os regimes anteriores podem incluir FOLFOX -/+ bevacizumab, FOLFIRI -/+ bevacizumab ou -/+ cetuximab (se KRAS do tipo selvagem) ou panitumumab (se KRAS do tipo murcha). Outros regimes anteriores podem incluir 5-FU ou capecitabina -/+ bevacizumab, irinotecan -/+ cetuximab ou panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept ou ramucirumab.
2. Os pacientes tratados com oxaliplatina em um cenário adjuvante devem ter progredido durante ou dentro de 6 meses após o término da terapia adjuvante. Os pacientes que progridem mais de 6 meses após a conclusão do tratamento adjuvante contendo oxaliplatina devem ser retratados. Os pacientes que abandonaram o tratamento padrão devido a toxicidade inaceitável justificando a descontinuação do tratamento e impedindo o retratamento com o mesmo agente antes da progressão da doença também serão permitidos no estudo.
3. Os pacientes previamente tratados com quimioterapia devem ter um período de pelo menos 4 semanas entre a última dose da quimioterapia anterior e a primeira dose neste estudo clínico. Pacientes previamente tratados com biológicos como Avastin, Zaltrap, Erbitux e Vectibix devem ter um período de pelo menos 6 semanas entre a última dose da quimioterapia anterior e a primeira dose neste estudo clínico.
4. Doença metastática mensurável que é refratária.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
6. Os pacientes são incluídos independentemente do status de KRAS/NRAS, BRAF, p53 ou instabilidade de microssatélites (MSI)
7. Idade ≥ 18 anos.
8. Expectativa de vida de pelo menos 8 semanas (2 meses).
9. Os sujeitos devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar o formulário de consentimento informado por escrito. Um formulário de consentimento informado assinado deve ser obtido adequadamente antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo.

10. Função adequada da medula óssea, hepática e renal, avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x os limites superiores do normal (LSN)
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer)
    • Limite de fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    • Razão normalizada internacional (INR)/Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN.
    • Contagem de plaquetas > 100.000 /mm3, hemoglobina (Hb) > 9 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm3. Não será permitida transfusão de sangue para atender aos critérios de inclusão.
11. O sujeito deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral.
12. Até 5 dos 15 pacientes poderão ter outros medicamentos aprovados ou em investigação após a progressão anterior da monoterapia com Regorafenibe. (todos os pacientes inscritos neste estudo devem ter tido progressão anterior na terapia com regorafenibe). Isso pode incluir TAS102, terapia off-label que pode ter sido prescrita com base no perfil genômico do tumor ou quaisquer agentes em investigação em um ensaio clínico.
13. Não mais do que toxicidade de grau 2 com o último ciclo anterior de monoterapia com regorafenibe.

Critério de exclusão:

1. Pacientes recebendo qualquer agente experimental concomitante
2. Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Indivíduos permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.
3. Hipertensão não controlada (pressão sistólica >140 mm Hg ou pressão diastólica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] em medições repetidas) apesar do tratamento médico ideal.

4. Doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
   • Doença arterial coronariana ativa.
   • Suspeita de síndrome do QT longo definida como intervalo QTc > 500 milissegundos no início do estudo.
   • Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina.
   • Angina instável (sintomas anginosos em repouso), angina de início recente dentro de 3 meses antes da randomização ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
5. Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
6. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ NCI CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo.
7. Indivíduos diagnosticados com eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses do início do tratamento do estudo.
8. Pacientes com qualquer câncer previamente não tratado ou concomitante que seja distinto no local primário ou na histologia, exceto câncer cervical in situ, carcinoma ductal in situ tratado da mama, carcinoma cutâneo não melanoma tratado curativamente, neoplasias aerodigestivas não invasivas ou tumor superficial da bexiga. Indivíduos que sobreviveram a um câncer tratado curativamente e sem evidência de doença por mais de 3 anos antes do registro são permitidos; todos os tratamentos de câncer devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes do registro.
9. Pacientes com feocromocitoma.
10. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção atual crônica ou ativa por hepatite B ou C que requer tratamento com terapia antiviral.
11. Infecção contínua > Grau 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Tumores cerebrais ou meníngeos metastáticos sintomáticos.
13. Presença de ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea.
14. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo
15. Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal.
16. Grau de desidratação ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação.
18. Proteinúria persistente ≥ Grau 3 por NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 horas, medido pela relação proteína:creatinina na urina em uma amostra aleatória de urina).
19. Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado.
20. Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ NCI-CTCAE versão 4.0 Grau 2 dispnéia).
21. História de aloenxerto de órgão (incluindo transplante de córnea).
22. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes das formulações dadas durante o curso deste estudo.
23. Qualquer condição de má absorção.
24. Mulheres grávidas ou amamentando.
25. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo.
26. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.

27. Anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina) ou com heparinas e heparinóides.

    a. No entanto, a anticoagulação profilática conforme descrito abaixo é permitida: i. Varfarina em dose baixa (1 mg por via oral, uma vez ao dia) com PT-INR ≤ 1,5 x LSN é permitida.

    ii. Aspirina em dose baixa (≤ 100 mg por dia). iii. Doses profiláticas de heparina. 4. Heparina de baixo peso molecular Indivíduos tratados profilaticamente com um agente como varfarina ou heparina requerem monitoramento rigoroso (dia 5 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo) de seu INR/PTT. Se algum desses valores estiver acima da faixa terapêutica, as doses devem ser modificadas e as avaliações repetidas semanalmente até que estejam estáveis.