Regorafenib Plus 5-Fluorouracile/Leucovorin oltre la progressione nel mCRC

Criterio di inclusione:

1. mCRC con precedente progressione su chemioterapia di combinazione multi-agente standard e regorafenib come monoterapia standard approvata. Per l'inclusione in questo studio clinico è necessaria la progressione su precedente regorafenib. I regimi precedenti possono includere FOLFOX -/+ bevacizumab, FOLFIRI -/+ bevacizumab o -/+ cetuximab (se KRAS wild-type) o panitumumab (se KRAS wilt-type). Altri regimi precedenti possono includere 5-FU o capecitabina -/+ bevacizumab, irinotecan -/+ cetuximab o panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept o ramucirumab.
2. I pazienti trattati con oxaliplatino in un contesto adiuvante dovrebbero aver avuto una progressione durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante. I pazienti che progrediscono più di 6 mesi dopo il completamento del trattamento adiuvante contenente oxaliplatino devono essere ritrattati. Saranno ammessi allo studio anche i pazienti che si sono ritirati dal trattamento standard a causa di una tossicità inaccettabile che giustifica l'interruzione del trattamento e preclude il ritrattamento con lo stesso agente prima della progressione della malattia.
3. I pazienti precedentemente trattati con chemioterapia devono avere un periodo di almeno 4 settimane tra l'ultima dose della precedente chemioterapia e la prima dose in questo studio clinico. I pazienti precedentemente trattati con farmaci biologici come Avastin, Zaltrap, Erbitux e Vectibix devono avere un periodo di almeno 6 settimane tra l'ultima dose della precedente chemioterapia e la prima dose in questo studio clinico.
4. Malattia metastatica misurabile refrattaria.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
6. I pazienti sono inclusi indipendentemente dallo stato di KRAS/NRAS, BRAF, p53 o instabilità dei microsatelliti (MSI)
7. Età ≥ 18 anni.
8. Aspettativa di vita di almeno 8 settimane (2 mesi).
9. I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare il modulo di consenso informato scritto. Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio.

10. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN)
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore)
    • Limite di fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore)
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
    • Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
    • Conta piastrinica > 100000/mm3, emoglobina (Hb) > 9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3. Non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione.
11. Il soggetto deve essere in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
12. Fino a 5 dei 15 pazienti potranno aver assunto altri farmaci approvati o sperimentali dopo una precedente progressione della monoterapia con Regorafenib. (tutti i pazienti arruolati in questo studio devono aver avuto una precedente progressione della terapia con regorafenib). Ciò può includere TAS102, terapia off-label che potrebbe essere stata prescritta sulla base del profilo genomico del tumore o qualsiasi agente sperimentale in uno studio clinico.
13. Non più di tossicità di grado 2 con l'ultimo ciclo precedente di regorafenib in monoterapia.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che ricevono agenti sperimentali concomitanti
2. Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I soggetti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.
3. Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 140 mm Hg o pressione diastolica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale.

4. Malattie cardiache attive o clinicamente significative tra cui:

   • Insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
   • Malattia coronarica attiva.
   • Sospetta sindrome del QT lungo definita come intervallo QTc > 500 millisecondi al basale.
   • Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina.
   • Angina instabile (sintomi anginosi a riposo), angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima della randomizzazione o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
5. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
6. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 NCI CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
7. - Soggetti con diagnosi di eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
8. - Pazienti con qualsiasi tumore precedentemente non trattato o concomitante che sia distinto nella sede primaria o nell'istologia, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale trattato in situ della mammella, carcinoma cutaneo non melanoma trattato curativamente, neoplasie aerodigestive non invasive o tumore della vescica superficiale. Sono ammessi soggetti che sopravvivono a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia per più di 3 anni prima della registrazione; tutti i trattamenti contro il cancro devono essere completati almeno 3 anni prima della registrazione.
9. Pazienti con feocromocitoma.
10. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C cronica o attiva in corso che richiede trattamento con terapia antivirale.
11. Infezione in corso > Grado 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Cervello metastatico sintomatico o tumori meningei.
13. Presenza di una ferita che non guarisce, di un'ulcera che non guarisce o di una frattura ossea.
14. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
15. Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale.
16. Grado di disidratazione ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
18. Proteinuria persistente ≥ Grado 3 secondo NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 ore, misurata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina su un campione casuale di urina).
19. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
20. Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (≥ NCI-CTCAE versione 4.0 Grado 2 dispnea).
21. Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea).
22. Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti delle formulazioni fornite nel corso di questo studio.
23. Qualsiasi condizione di malassorbimento.
24. Donne in gravidanza o che allattano.
25. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inidoneo alla partecipazione allo studio.
26. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.

27. Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (es. warfarin) o con eparine ed eparinoidi.

    UN. Tuttavia, è consentita la profilassi anticoagulante come descritto di seguito: i. È consentito il warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale, una volta al giorno) con PT-INR ≤ 1,5 x ULN.

    ii. Aspirina a basso dosaggio (≤ 100 mg al giorno). iii. Dosi profilattiche di eparina. iv. Eparina a basso peso molecolare I soggetti trattati profilatticamente con un agente come warfarin o eparina richiedono un attento monitoraggio (giorno 5 del ciclo 1 e giorno 1 di ogni ciclo) del loro INR/PTT. Se uno di questi valori è al di sopra dell'intervallo terapeutico, le dosi devono essere modificate e le valutazioni devono essere ripetute settimanalmente fino a quando non si stabilizzano.