Регорафениб плюс 5-фторурацил/лейковорин без прогрессирования при мКРР

Критерии включения:

1. мКРР с предшествующим прогрессированием на стандартной многокомпонентной комбинированной химиотерапии и регорафенибе в качестве стандартной утвержденной монотерапии. Для включения в это клиническое исследование требуется прогрессирование предшествующего регорафениба. Предыдущие схемы могут включать FOLFOX -/+ бевацизумаб, FOLFIRI -/+ бевацизумаб или -/+ цетуксимаб (если KRAS дикого типа) или панитумумаб (если KRAS увядания). Другие предшествующие схемы могут включать 5-ФУ или капецитабин -/+ бевацизумаб, иринотекан -/+ цетуксимаб или панитумумаб, FOLFIRI -/+ зив-афлиберцепт или рамуцирумаб.
2. У пациентов, получавших оксалиплатин в качестве адъювантной терапии, должно было наблюдаться прогрессирование во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии. Пациенты с прогрессированием более чем через 6 месяцев после завершения оксалиплатинсодержащей адъювантной терапии должны пройти повторное лечение. Пациенты, которые отказались от стандартного лечения из-за неприемлемой токсичности, требующей прекращения лечения и исключающей повторное лечение тем же агентом до прогрессирования заболевания, также будут допущены к исследованию.
3. Пациенты, ранее получавшие химиотерапию, должны иметь период не менее 4 недель между последней дозой предыдущей химиотерапии и первой дозой в этом клиническом исследовании. Пациенты, ранее получавшие биологические препараты, такие как Авастин, Залтрап, Эрбитукс и Вектибикс, должны иметь период не менее 6 недель между последней дозой предыдущей химиотерапии и первой дозой в этом клиническом исследовании.
4. Поддающееся измерению метастатическое заболевание, которое является рефрактерным.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Пациенты включены независимо от статуса KRAS/NRAS, BRAF, p53 или микросателлитной нестабильности (MSI).
7. Возраст ≥ 18 лет.
8. Продолжительность жизни не менее 8 недель (2 месяца).
9. Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменную форму информированного согласия. Подписанная форма информированного согласия должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.

10. Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке следующих лабораторных требований:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для пациентов с поражением печени раком)
    • Предел щелочной фосфатазы ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для субъектов с поражением печени раком)
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
    • Международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН.
    • Количество тромбоцитов > 100000/мм3, гемоглобин (Hb) > 9 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3. Переливание крови для соответствия критериям включения не допускается.
11. Субъект должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.
12. До 5 из 15 пациентов смогут принимать другие одобренные или исследуемые препараты после предшествующего прогрессирования монотерапии регорафенибом. (у всех пациентов, включенных в это исследование, должно было быть предварительное прогрессирование на терапии регорафенибом). Это может включать TAS102, терапию не по прямому назначению, которая могла быть назначена на основании геномного профилирования опухоли, или любые исследуемые агенты в клинических испытаниях.
13. Не более 2 степени токсичности при последнем предыдущем цикле монотерапии регорафенибом.

Критерий исключения:

1. Пациенты, одновременно получающие какие-либо исследуемые агенты
2. Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Субъектам, навсегда исключенным из участия в исследовании, не будет разрешено повторно участвовать в исследовании.
3. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. [NCI-CTCAE v4.0] при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

4. Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

   • Застойная сердечная недостаточность — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > Класс II.
   • Активная ишемическая болезнь сердца.
   • Подозрение на синдром удлиненного интервала QT определяется как интервал QTc > 500 миллисекунд на исходном уровне.
   • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина.
   • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые возникшая стенокардия в течение 3 месяцев до рандомизации или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации.
5. Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии.
6. Любое кровотечение или кровотечение ≥ NCI CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
7. Субъекты, у которых диагностированы тромботические, эмболические, венозные или артериальные события, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
8. Пациенты с любым ранее нелеченным или сопутствующим раком, отличающимся первичной локализацией или гистологией, за исключением рака шейки матки in situ, пролеченного протокового рака in situ молочной железы, радикально пролеченного немеланомного рака кожи, неинвазивных аэродигестивных новообразований или поверхностной опухоли мочевого пузыря. Субъекты, выжившие после радикального лечения рака и не имеющие признаков заболевания в течение более 3 лет до регистрации, допускаются; все виды лечения рака должны быть завершены не менее чем за 3 года до регистрации.
9. Больные феохромоцитомой.
10. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или текущая хроническая или активная инфекция гепатита В или С, требующая лечения противовирусной терапией.
11. Текущая инфекция > 2 степени NCI-CTCAE v4.0.
12. Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек.
13. Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости.
14. Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
15. Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа.
16. Степень обезвоживания ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
18. Стойкая протеинурия ≥ 3 степени по NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 г/24 часа, измерено по соотношению белок мочи: креатинин в произвольной пробе мочи).
19. Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия.
20. Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (≥ NCI-CTCAE версии 4.0, одышка 2 степени).
21. История аллотрансплантации органов (включая трансплантацию роговицы).
22. Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам составов, принимаемых в ходе этого исследования.
23. Любое состояние мальабсорбции.
24. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
25. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
26. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.

27. Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином) или гепаринами и гепариноидами.

    а. Однако разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия, как описано ниже: i. Варфарин в низких дозах (1 мг перорально один раз в день) с ПВ-МНО ≤ 1,5 x ВГН разрешен.

    II. Низкие дозы аспирина (≤ 100 мг в день). III. Профилактические дозы гепарина. IV. Низкомолекулярный гепарин. Субъектам, получающим профилактическое лечение таким средством, как варфарин или гепарин, требуется тщательный мониторинг (5-й день цикла 1 и 1-й день каждого цикла) их МНО/ЧТВ. Если какое-либо из этих значений превышает терапевтический диапазон, дозы следует изменить, а оценки следует повторять еженедельно до тех пор, пока они не станут стабильными.