Regorafenib Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin Beyond Progression mCRC

Bevételi kritériumok:

1. mCRC standard, több hatóanyagot tartalmazó kombinációs kemoterápia és regorafenib standard monoterápiaként történő előrehaladásával. A korábbi regorafenib kezelésének előrehaladása szükséges ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a klinikai vizsgálatban. A korábbi adagolási rendek közé tartozhat a FOLFOX -/+ bevacizumab, a FOLFIRI -/+ bevacizumab vagy a -/+ cetuximab (ha a KRAS vad típusú) vagy a panitumumab (ha a KRAS hervadás típusú). Egyéb korábbi kezelési módok közé tartozhat az 5-FU vagy a capecitabine -/+ bevacizumab, az irinotecan -/+ cetuximab vagy panitumumab, a FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept vagy a ramucirumab.
2. Az adjuváns környezetben oxaliplatinnal kezelt betegeknél az adjuváns kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapon belül előrehaladott állapotnak kell lennie. Azokat a betegeket, akiknél az oxaliplatin tartalmú adjuváns kezelés befejezése után több mint 6 hónap elteltével javul a progresszió, újra kell kezelni. Azon betegek is részt vehetnek a vizsgálatban, akik olyan elfogadhatatlan toxicitás miatt hagyták abba a szokásos kezelést, amely indokolja a kezelés abbahagyását, és kizárja az ugyanazon szerrel történő újrakezelést a betegség progressziója előtt.
3. A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél legalább 4 hétnek kell eltelnie az előző kemoterápia utolsó adagja és a jelen klinikai vizsgálat első adagja között. A korábban biológiai szerekkel, például Avastin, Zaltrap, Erbitux és Vectibix kezelésben részesült betegeknél legalább 6 hétnek kell telnie a korábbi kemoterápia utolsó adagja és ebben a klinikai vizsgálatban az első dózis között.
4. Mérhető metasztatikus betegség, amely refrakter.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.
6. A betegek a KRAS/NRAS, BRAF, p53 vagy mikroszatellit instabilitás (MSI) állapotától függetlenül szerepelnek.
7. Életkor ≥ 18 év.
8. A várható élettartam legalább 8 hét (2 hónap).
9. Az alanyoknak meg kell tudniuk érteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni. Az aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozatot megfelelő módon be kell szerezni bármely vizsgálatspecifikus eljárás lefolytatása előtt.

10. Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a következő laboratóriumi követelmények alapján:

    • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-amino-transzferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél daganatos betegségben szenvednek)
    • Az alkalikus foszfatáz határértéke ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél daganatos betegségben szenved a máj)
    • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese az ULN-nek
    • Nemzetközi normalizált arány (INR)/Parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
    • Thrombocytaszám > 100000 /mm3, hemoglobin (Hb) > 9 g/dl, abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3. A felvételi kritériumoknak megfelelő vérátömlesztés nem engedélyezett.
11. Az alanynak képesnek kell lennie az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására.
12. A Regorafenib monoterápia előzetes progresszióját követően a 15 beteg közül legfeljebb 5 kaphat más jóváhagyott vagy vizsgálati gyógyszert. (az ebbe a vizsgálatba bevont összes betegnél a regorafenib-terápia előrehaladása előrehaladott állapotban volt). Ez magában foglalhatja a TAS102-t, az off-label terápiát, amelyet a tumor genomiális profilozása alapján írtak fel, vagy bármely klinikai vizsgálatban szereplő vizsgálati szert.
13. Legfeljebb 2. fokozatú toxicitás a regorafenib monoterápia utolsó, előző ciklusában.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akik egyidejűleg bármilyen vizsgálati szert kapnak
2. Korábbi beosztás a kezelésre a vizsgálat során. A tanulmányban való részvételből véglegesen kivont alanyok nem léphetnek be újra a tanulmányba.
3. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés nyomás > 140 Hgmm vagy a diasztolés nyomás > 90 Hgmm [NCI-CTCAE v4.0] ismételt méréskor) az optimális orvosi kezelés ellenére.

4. Aktív vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve:

   • Pangásos szívelégtelenség – New York Heart Association (NYHA) > II. osztály.
   • Aktív koszorúér-betegség.
   • Feltételezett hosszú QT-szindróma, mint a QTc-intervallum > 500 milliszekundum a kiinduláskor.
   • A béta-blokkolóktól vagy a digoxintól eltérő antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavarok.
   • Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina a randomizálás előtti 3 hónapon belül vagy szívinfarktus a randomizálás előtti 6 hónapon belül.
5. Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka vagy kórtörténete.
6. Bármilyen ≥ NCI CTCAE 3. fokozatú vérzés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtti 4 héten belül.
7. Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül trombotikus, embóliás, vénás vagy artériás események, például cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia diagnosztizáltak.
8. Bármilyen korábban kezeletlen vagy egyidejű daganatos betegségben szenvedő betegek, amelyek elsődleges helyén vagy szövettanilag eltérőek, kivéve az in situ méhnyakrákot, a kezelt in situ ductalis karcinómát, a gyógyítóan kezelt nem melanómás bőrkarcinómát, a nem invazív aero-emésztési daganatokat vagy a felületes hólyagdaganatot. Azok az alanyok, akik túléltek egy daganatos betegséget, amelyet kúraszerűen kezeltek, és a regisztráció előtt több mint 3 évig nem mutattak betegséget; minden rákkezelést legalább 3 évvel a regisztráció előtt be kell fejezni.
9. Pheochromocytomában szenvedő betegek.
10. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy jelenlegi krónikus vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés, amely vírusellenes kezelést igényel.
11. Folyamatos fertőzés > 2. fokozatú NCI-CTCAE v4.0.
12. Tünetekkel járó metasztatikus agy- vagy meningeális daganatok.
13. Nem gyógyuló seb, nem gyógyuló fekély vagy csonttörés jelenléte.
14. Súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
15. Hemo- vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség.
16. Kiszáradási fokozat ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavarban szenvedő betegek.
18. Perzisztens proteinuria ≥ 3. fokozat per NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 óra, a vizelet fehérje:kreatinin aránya alapján mérve véletlenszerű vizeletmintán).
19. Intersticiális tüdőbetegség folyamatos jelekkel és tünetekkel a tájékozott beleegyezés időpontjában.
20. Légúti károsodást okozó pleurális folyadékgyülem vagy ascites (≥ NCI-CTCAE 4.0 verzió, 2. fokozatú nehézlégzés).
21. Szerv-allograft (beleértve a szaruhártya-transzplantációt) anamnézisében.
22. Ismert vagy feltételezett allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, a vizsgálati gyógyszerosztályokkal vagy a készítmény segédanyagaival szemben, amelyeket a vizsgálat során adtak be.
23. Bármilyen felszívódási zavar.
24. Terhes vagy szoptató nők.
25. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatban való részvételre.
26. Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják az alanynak a vizsgálatban való részvételét vagy a vizsgálati eredmények értékelését.

27. Terápiás véralvadásgátló K-vitamin antagonistákkal (pl. warfarin) vagy heparinokkal és heparinoidokkal.

    a. Az alább leírt profilaktikus véralvadásgátló kezelés azonban megengedett: i. Alacsony dózisú warfarin (1 mg szájon át, naponta egyszer), PT-INR ≤ 1,5 x ULN megengedett.

    ii. Alacsony dózisú aszpirin (≤ 100 mg naponta). iii. Profilaktikus heparin adagok. iv. Alacsony molekulatömegű heparin Azok a személyek, akiket profilaktikusan kezelnek valamilyen szerrel, például warfarinnal vagy heparinnal, INR/PTT-jük szoros monitorozása szükséges (az 1. ciklus 5. napja és minden ciklus 1. napja). Ha ezen értékek bármelyike ​​meghaladja a terápiás tartományt, az adagokat módosítani kell, és az értékeléseket hetente meg kell ismételni, amíg stabilizálódnak.