Regorafenib plus 5-fluorouracyl/leukoworyna Poza progresją w mCRC

Kryteria przyjęcia:

1. mCRC z wcześniejszą progresją podczas standardowej wielolekowej chemioterapii skojarzonej i regorafenibu jako standardowo zatwierdzonej monoterapii. Do włączenia do tego badania klinicznego wymagana jest progresja po uprzednim leczeniu regorafenibem. Wcześniejsze schematy mogą obejmować FOLFOX -/+ bewacyzumab, FOLFIRI -/+ bewacyzumab lub -/+ cetuksymab (jeśli KRAS typu dzikiego) lub panitumumab (jeśli KRAS typu więdnącego). Inne wcześniejsze schematy leczenia mogą obejmować 5-FU lub kapecytabinę -/+ bewacyzumab, irynotekan -/+ cetuksymab lub panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept lub ramucyrumab.
2. Pacjenci leczeni oksaliplatyną w ramach leczenia uzupełniającego powinni mieć progresję choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego. Pacjentów, u których nastąpiła progresja po ponad 6 miesiącach od zakończenia leczenia uzupełniającego zawierającego oksaliplatynę, należy ponownie poddać leczeniu. Pacjenci, którzy wycofali się ze standardowego leczenia z powodu niedopuszczalnej toksyczności uzasadniającej przerwanie leczenia i wykluczającej ponowne leczenie tym samym lekiem przed progresją choroby, również zostaną dopuszczeni do badania.
3. U pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią w tym badaniu klinicznym między ostatnią dawką wcześniejszej chemioterapii a pierwszą dawką musi upłynąć co najmniej 4 tygodnie. W tym badaniu klinicznym pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi, takimi jak Avastin, Zaltrap, Erbitux i Vectibix, muszą mieć co najmniej 6 tygodni przerwy między ostatnią dawką wcześniejszej chemioterapii a pierwszą dawką.
4. Mierzalna choroba z przerzutami, która jest oporna.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Pacjenci są uwzględniani niezależnie od statusu KRAS/NRAS, BRAF, p53 lub niestabilności mikrosatelitarnej (MSI)
7. Wiek ≥ 18 lat.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 8 tygodni (2 miesiące).
9. Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić chęć podpisania pisemnego formularza świadomej zgody. Podpisany formularz świadomej zgody należy odpowiednio uzyskać przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury dotyczącej konkretnego badania.

10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, oceniana na podstawie następujących wymagań laboratoryjnych:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
    • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę)
    • Limit fosfatazy alkalicznej ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę)
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN.
    • Liczba płytek > 100 000/mm3, hemoglobina (Hb) > 9 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3. Transfuzja krwi w celu spełnienia kryteriów włączenia nie będzie dozwolona.
11. Tester musi być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne.
12. Maksymalnie 5 z 15 pacjentów będzie mogło przyjmować inne zatwierdzone lub badane leki po uprzedniej progresji monoterapii regorafenibem. (wszyscy pacjenci włączeni do tego badania musieli mieć wcześniejszą progresję w trakcie leczenia regorafenibem). Może to obejmować TAS102, terapię pozarejestracyjną, która mogła zostać przepisana na podstawie profilowania genomu guza lub dowolne środki badawcze w badaniu klinicznym.
13. Toksyczność nie większa niż 2 stopnia z ostatnim poprzednim cyklem monoterapii regorafenibem.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki badane
2. Poprzednie przypisanie do leczenia podczas tego badania. Osoby trwale wycofane z udziału w badaniu nie będą mogły ponownie przystąpić do badania.
3. Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >140 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] przy powtarzanym pomiarze) pomimo optymalnego postępowania medycznego.

4. Aktywna lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:

   • Zastoinowa niewydolność serca — New York Heart Association (NYHA) > Klasa II.
   • Czynna choroba wieńcowa.
   • Podejrzewany zespół długiego odstępu QT zdefiniowany jako początkowy odstęp QTc > 500 milisekund.
   • Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego innego niż beta-adrenolityki lub digoksyna.
   • Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicowe w spoczynku), nowa dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
5. Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii.
6. Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥ 3 wg NCI CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
7. Pacjenci, u których zdiagnozowano zdarzenia zakrzepowe, zatorowe, żylne lub tętnicze, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
8. Pacjenci z jakimkolwiek wcześniej nieleczonym lub współistniejącym rakiem, który różni się pod względem lokalizacji pierwotnej lub histologii, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, leczonego raka przewodowego in situ piersi, leczonego nieczerniakowego raka skóry, nieinwazyjnych nowotworów układu oddechowego i powierzchownego guza pęcherza moczowego. Dozwolone są osoby, które przeżyły raka, który był leczony i bez objawów choroby przez ponad 3 lata przed rejestracją; wszystkie terapie przeciwnowotworowe muszą zostać zakończone co najmniej 3 lata przed rejestracją.
9. Pacjenci z guzem chromochłonnym.
10. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub obecne przewlekłe lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C wymagające leczenia przeciwwirusowego.
11. Trwająca infekcja > Stopień 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Objawowe przerzuty guzów mózgu lub opon mózgowych.
13. Obecność niegojącej się rany, niegojącego się owrzodzenia lub złamania kości.
14. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
15. Niewydolność nerek wymagająca hemo- lub dializy otrzewnowej.
16. Stopień odwodnienia ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia.
18. Utrzymujący się białkomocz ≥ stopnia 3 według NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 h, mierzony stosunkiem białka do kreatyniny w moczu w losowej próbce moczu).
19. Śródmiąższowa choroba płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w momencie wyrażenia świadomej zgody.
20. Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (≥ duszność 2. stopnia wg NCI-CTCAE wersja 4.0).
21. Historia alloprzeszczepu narządu (w tym przeszczepu rogówki).
22. Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych preparatów podawanych w trakcie tego badania.
23. Wszelkie stany złego wchłaniania.
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
25. Każdy stan, który zdaniem badacza sprawia, że ​​osoba badana nie nadaje się do udziału w badaniu.
26. Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu lub ocenę wyników badania.

27. Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K (np. warfaryną) lub heparynami i heparynoidami.

    A. Dozwolone jest jednak profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, jak opisano poniżej: Dozwolona jest mała dawka warfaryny (1 mg doustnie raz dziennie) z PT-INR ≤ 1,5 x GGN.

    II. Mała dawka aspiryny (≤ 100 mg na dobę). iii. Profilaktyczne dawki heparyny. iv. Heparyna drobnocząsteczkowa Pacjenci leczeni profilaktycznie środkami takimi jak warfaryna lub heparyna wymagają ścisłego monitorowania (5. dnia cyklu 1. i 1. dnia każdego cyklu) INR/PTT. Jeśli którakolwiek z tych wartości przekracza zakres terapeutyczny, dawki należy zmodyfikować, a oceny należy powtarzać co tydzień, aż do ustabilizowania się.