Regorafenib Plus 5-fluorourasiili/leukovoriini etenemisen jälkeen mCRC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. mCRC, jossa on aiempi eteneminen tavallisella usean aineen yhdistelmäkemoterapialla ja regorafenibillä tavallisena hyväksyttynä monoterapiana. Edistyminen aiemman regorafenibin käytön edellytyksenä on, jotta se voidaan sisällyttää tähän kliiniseen tutkimukseen. Aikaisempiin hoito-ohjelmiin voi kuulua FOLFOX -/+ bevasitsumabi, FOLFIRI -/+ bevasitsumabi tai -/+ setuksimabi (jos villityyppi KRAS) tai panitumumabi (jos KRAS-villityyppi). Muita aikaisempia hoito-ohjelmia voivat olla 5-FU tai kapesitabiini -/+ bevasitsumabi, irinotekaani -/+ setuksimabi tai panitumumabi, FOLFIRI -/+ ziv-aflibersepti tai ramusirumabi.
2. Potilaiden, joita hoidetaan oksaliplatiinilla adjuvanttihoitona, on oltava edennyt adjuvanttihoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa sen päättymisestä. Potilaat, joiden eteneminen etenee yli 6 kuukautta oksaliplatiinia sisältävän adjuvanttihoidon päättymisen jälkeen, on hoidettava uudelleen. Potilaat, jotka ovat keskeytyneet normaalihoidosta ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi, mikä oikeuttaa hoidon keskeyttämisen ja estää uudelleenhoidon samalla aineella ennen taudin etenemistä, otetaan myös mukaan tutkimukseen.
3. Aiemmin kemoterapialla hoidetuilla potilailla on oltava vähintään 4 viikon tauko edellisen kemoterapian viimeisen annoksen ja tämän kliinisen tutkimuksen ensimmäisen annoksen välillä. Potilailla, joita on aiemmin hoidettu biologisilla lääkkeillä, kuten Avastinilla, Zaltrapilla, Erbituxilla ja Vectibixillä, on oltava vähintään 6 viikkoa edellisen kemoterapian viimeisen annoksen ja tämän kliinisen tutkimuksen ensimmäisen annoksen välillä.
4. Mitattavissa oleva metastaattinen sairaus, joka on tulenkestävä.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.
6. Potilaat otetaan mukaan riippumatta KRAS/NRAS-, BRAF-, p53- tai mikrosatelliitin epävakauden (MSI) tilasta
7. Ikä ≥ 18 vuotta.
8. Elinajanodote vähintään 8 viikkoa (2 kuukautta).
9. Tutkittavien on voitava ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumuslomake ja olla halukkaita allekirjoittamaan. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake on hankittava asianmukaisesti ennen minkään tutkimuskohtaisen menettelyn suorittamista.

10. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta seuraavien laboratoriovaatimusten perusteella arvioituna:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksasyöpään liittyvä syöpä)
    • Alkalisen fosfataasin raja ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN henkilöillä, joilla on maksasyöpään liittyvä syöpä)
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)/osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
    • Verihiutalemäärä > 100 000 /mm3, hemoglobiini (Hb) > 9 g/dl, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3. Verensiirtoa sisällyttämiskriteerien täyttämiseksi ei sallita.
11. Tutkittavan on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet.
12. Korkeintaan 5 potilaasta 15:stä saa olla saanut muita hyväksyttyjä tai tutkittavia lääkkeitä sen jälkeen, kun Regorafenib-monoterapia on edennyt aiemman etenemisen jälkeen. (kaikilla tähän tutkimukseen osallistuneilla potilailla on täytynyt olla aiempaa etenemistä regorafenibihoidon aikana). Tämä voi sisältää TAS102:n, off-label-hoidon, joka on voitu määrätä kasvaimen genomisen profiloinnin perusteella, tai mitä tahansa kliinisessä tutkimuksessa tutkittavia aineita.
13. Enintään asteen 2 toksisuus edellisen regorafenibin monoterapiajakson aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti mitä tahansa tutkimusaineita
2. Aikaisempi määräys hoitoon tämän tutkimuksen aikana. Tutkimukseen osallistumisesta pysyvästi poissuljetut koehenkilöt eivät voi palata opiskeluun.
3. Hallitsematon verenpaine (systolinen paine > 140 mm Hg tai diastolinen paine > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] toistuvassa mittauksessa) optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.

4. Aktiivinen tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Association (NYHA) > luokka II.
   • Aktiivinen sepelvaltimotauti.
   • Epäilty pitkä QT-oireyhtymä määritellään QTc-väliksi > 500 millisekuntia lähtötilanteessa.
   • Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat muuta rytmihäiriölääkitystä kuin beetasalpaajia tai digoksiinia.
   • Epästabiili angina pectoris (anginaaliset oireet levossa), uusi angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
5. Todisteet tai historia verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta.
6. Mikä tahansa verenvuototapahtuma ≥ NCI CTCAE Grade 3 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.
7. Potilaat, joilla on diagnosoitu tromboottisia, embolisia, laskimo- tai valtimotapahtumia, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
8. Potilaat, joilla on mikä tahansa aiemmin hoitamaton tai samanaikainen syöpä, joka eroaa ensisijaisesta paikasta tai histologiasta, paitsi in situ kohdunkaulansyöpä, hoidettu rintasyöpä in situ, parantavasti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, ei-invasiiviset aerodigestiiviset kasvaimet tai pinnallinen virtsarakon kasvain. Koehenkilöt, jotka ovat elossa syövästä, jota on hoidettu parantavasti ja joilla ei ole näyttöä sairaudesta yli 3 vuotta ennen rekisteröintiä, ovat sallittuja; kaikki syöpähoidot on suoritettava vähintään 3 vuotta ennen rekisteröintiä.
9. Potilaat, joilla on feokromosytooma.
10. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai nykyinen krooninen tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio, joka vaatii hoitoa antiviraalista hoitoa.
11. Jatkuva infektio > Grade 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Oireiset metastaattiset aivo- tai aivokalvon kasvaimet.
13. Parantumattoman haavan, ei-paraantuvan haavan tai luunmurtuman esiintyminen.
14. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
15. Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii hemo- tai peritoneaalidialyysiä.
16. Dehydraatioaste ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Lääkitystä tarvitsevat potilaat, joilla on kohtaushäiriö.
18. Pysyvä proteinuria ≥ Grade 3 per NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 tuntia, mitattuna virtsan proteiini:kreatiniini-suhteella satunnaisessa virtsanäytteessä).
19. Interstitiaalinen keuhkosairaus, jonka merkit ja oireet jatkuvat tietoisen suostumuksen ajankohtana.
20. Keuhkopussin effuusio tai askites, joka aiheuttaa hengitysvaikeuksia (≥ NCI-CTCAE versio 4.0, asteen 2 hengenahdistus).
21. Elinsiirteen historia (mukaan lukien sarveiskalvonsiirto).
22. Tunnettu tai epäilty allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkeluokille tai tämän kokeen aikana annettujen formulaatioiden apuaineille.
23. Mikä tahansa imeytymishäiriö.
24. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
25. Mikä tahansa ehto, joka tutkijan mielestä tekee tutkittavan sopimattoman tutkimukseen osallistumiseen.
26. Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia.

27. Terapeuttinen antikoagulaatio K-vitamiiniantagonisteilla (esim. varfariinilla) tai hepariinilla ja heparinoideilla.

    a. Alla kuvattu profylaktinen antikoagulaatio on kuitenkin sallittu: i. Pieniannoksinen varfariini (1 mg suun kautta, kerran päivässä), kun PT-INR on ≤ 1,5 x ULN, on sallittu.

    ii. Pieni annos aspiriinia (≤ 100 mg päivässä). iii. Ennaltaehkäisevät hepariiniannokset. iv. Pienen molekyylipainon hepariini Potilaat, joita hoidetaan ennaltaehkäisevästi varfariinilla tai hepariinilla, tarvitsevat INR/PTT:n tarkkaa seurantaa (1. syklin 5. päivä ja kunkin syklin 1. päivä). Jos jompikumpi näistä arvoista on terapeuttisen alueen yläpuolella, annosta on muutettava ja arvioinnit on toistettava viikoittain, kunnes ne ovat vakaat.