Regorafenib Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin Beyond Progression i mCRC

Inklusionskriterier:

1. mCRC med forudgående progression på standard multi-agent kombinationskemoterapi og regorafenib som standard godkendt monoterapi. Progression i forhold til tidligere regorafenib er nødvendig for at blive inkluderet i dette kliniske studie. Tidligere regimer kan omfatte FOLFOX -/+ bevacizumab, FOLFIRI -/+ bevacizumab eller -/+ cetuximab (hvis KRAS-vildtype) eller panitumumab (hvis KRAS-visne-type). Andre tidligere regimer kan omfatte 5-FU eller capecitabin -/+ bevacizumab, irinotecan -/+ cetuximab eller panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept eller ramucirumab.
2. Patienter behandlet med oxaliplatin i en adjuverende setting bør have udviklet sig under eller inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende behandling. Patienter, der udvikler sig mere end 6 måneder efter afslutning af oxaliplatin-holdig adjuverende behandling, skal behandles igen. Patienter, der har trukket sig fra standardbehandling på grund af uacceptabel toksicitet, der berettiger afbrydelse af behandlingen og udelukker genbehandling med det samme middel forud for progression af sygdommen, vil også blive tilladt i undersøgelsen.
3. Patienter, der tidligere er behandlet med kemoterapi, skal have mindst 4 ugers periode mellem den sidste dosis af tidligere kemoterapi og den første dosis i denne kliniske undersøgelse. Patienter, der tidligere er behandlet med biologiske lægemidler såsom Avastin, Zaltrap, Erbitux og Vectibix, skal have en periode på mindst 6 uger mellem den sidste dosis af tidligere kemoterapi og den første dosis i dette kliniske studie.
4. Målbar metastatisk sygdom, der er refraktær.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
6. Patienter er inkluderet uanset KRAS/NRAS, BRAF, p53 eller mikrosatellit instability (MSI) status
7. Alder ≥ 18 år.
8. Forventet levetid på mindst 8 uger (2 måneder).
9. Forsøgspersoner skal kunne forstå og være villige til at underskrive den skriftlige informerede samtykkeerklæring. En underskrevet formular til informeret samtykke skal indhentes på passende vis, inden der gennemføres en prøvespecifik procedure.

10. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet ud fra følgende laboratoriekrav:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN)
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med leverinvolvering af deres kræft)
    • Alkalisk fosfatasegrænse ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med leverinvolvering af deres kræft)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • International normaliseret ratio (INR)/partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
    • Blodpladetal > 100.000 /mm3, hæmoglobin (Hb) > 9 g/dL, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3. Blodtransfusion for at opfylde inklusionskriterierne vil ikke være tilladt.
11. Forsøgspersonen skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin.
12. Op til 5 af de 15 patienter vil få lov til at have fået andre godkendte eller forsøgsmedicinske lægemidler efter forudgående progression af Regorafenib monoterapi. (alle patienter, der er inkluderet i dette forsøg, skal have haft forudgående progression i behandling med regorafenib). Dette kan omfatte TAS102, off-label-terapi, der kan være blevet ordineret baseret på tumorgenomisk profilering eller ethvert forsøgsmiddel i et klinisk forsøg.
13. Ikke mere end grad 2 toksicitet med sidste tidligere cyklus af regorafenib monoterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der samtidig modtager undersøgelsesmidler
2. Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse. Forsøgspersoner, der permanent er trukket tilbage fra studiedeltagelsen, får ikke lov til at genindtræde i studiet.
3. Ukontrolleret hypertension (systolisk tryk >140 mm Hg eller diastolisk tryk > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] ved gentagen måling) på trods af optimal medicinsk behandling.

4. Aktiv eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

   • Kongestiv hjertesvigt - New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
   • Aktiv koronararteriesygdom.
   • Mistænkt lang QT-syndrom defineret som QTc-interval > 500 millisekunder ved baseline.
   • Hjertearytmier, der kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin.
   • Ustabil angina (anginale symptomer i hvile), nyopstået angina inden for 3 måneder før randomisering eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering.
5. Beviser eller historie om blødende diatese eller koagulopati.
6. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ NCI CTCAE Grad 3 inden for 4 uger før start af studiemedicin.
7. Forsøgspersoner diagnosticeret med trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder efter start af studiebehandlingen.
8. Patienter med tidligere ubehandlet eller samtidig cancer, der er forskellig i primært sted eller histologi, undtagen livmoderhalskræft in-situ, behandlet duktalt karcinom in situ i brystet, helbredende behandlet non-melanom hudkarcinom, ikke-invasive aerodigestive neoplasmer eller overfladisk blæretumor. Forsøgspersoner, der overlever en kræftsygdom, der blev behandlet kurativt og uden tegn på sygdom i mere end 3 år før registrering, er tilladt; alle kræftbehandlinger skal være afsluttet mindst 3 år før registrering.
9. Patienter med fæokromocytom.
10. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV)-infektion eller aktuel kronisk eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion, der kræver behandling med antiviral terapi.
11. Igangværende infektion > Grad 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Symptomatisk metastaserende hjerne- eller meningeale tumorer.
13. Tilstedeværelse af et ikke-helende sår, ikke-helende sår eller knoglebrud.
14. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiemedicin
15. Nyresvigt, der kræver hæmo- eller peritonealdialyse.
16. Dehydreringsgrad ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Patienter med krampeanfald, der kræver medicin.
18. Vedvarende proteinuri ≥ Grad 3 pr. NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 timer, målt ved urinprotein: kreatinin-forhold på en tilfældig urinprøve).
19. Interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer på tidspunktet for informeret samtykke.
20. Pleural effusion eller ascites, der forårsager respiratorisk kompromittering (≥ NCI-CTCAE version 4.0 Grad 2 dyspnø).
21. Anamnese med organallograft (inklusive hornhindetransplantation).
22. Kendt eller mistænkt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringerne givet i løbet af dette forsøg.
23. Enhver malabsorptionstilstand.
24. Kvinder, der er gravide eller ammer.
25. Enhver tilstand, der efter efterforskerens mening gør forsøgspersonen uegnet til forsøgsdeltagelse.
26. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.

27. Terapeutisk antikoagulering med Vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin) eller med hepariner og heparinoider.

    en. Imidlertid er profylaktisk antikoagulering som beskrevet nedenfor tilladt: i. Lavdosis warfarin (1 mg oralt, én gang dagligt) med PT-INR ≤ 1,5 x ULN er tilladt.

    ii. Lav dosis aspirin (≤ 100 mg dagligt). iii. Profylaktiske doser af heparin. iv. Heparin med lav molekylvægt Forsøgspersoner, der er profylaktisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, kræver nøje overvågning (dag 5 i cyklus 1 og dag 1 i hver cyklus) af deres INR/PTT. Hvis en af ​​disse værdier ligger over det terapeutiske område, bør doserne modificeres, og vurderingerne skal gentages ugentligt, indtil de er stabile.