Daratumumab、沙利度胺和地塞米松治疗复发和/或难治性骨髓瘤
Daratumumab 联合沙利度胺和地塞米松治疗复发和/或难治性骨髓瘤的 2 期研究
先前用硼替佐米和来那度胺治疗后复发的骨髓瘤患者生存期不到 1 年。 在过去几年中，许多新药已被批准用于治疗复发性骨髓瘤，包括 Elotuzumab、Panobinostat、Ixazomib、carfilzomib 和 Pomalidomide。 但这些药物大多要么单药活性不佳，要么仍属于免疫调节药物或蛋白酶体抑制剂的范畴。 Daratumumab 是一种抗 CD38 的单克隆抗体，在骨髓瘤浆细胞上高表达。 在 ½ 期研究中，它在复发和难治性骨髓瘤中具有令人印象深刻的单药活性，并且具有非常可接受的毒性特征。 这为与 daratumumab 联合使用以提高疗效和改善骨髓瘤患者的预后奠定了基础。 使用免疫调节药物，如沙利度胺和来那度胺，已被证明可以增强 NK 细胞的活性。 NK 细胞是抗体依赖性细胞毒性的重要介质。 因此，我们假设 Daratumumab 与沙利度胺的组合可能因此提高治疗效果。
在这项研究中，我们将计划在亚洲 100 名患有复发性骨髓瘤的骨髓瘤患者中使用 Daratumumab、沙利度胺、地塞米松组合进行 II 期试验。
研究概览
详细说明
Daratumumab 是一种针对在骨髓瘤细胞上表达的 CD38 的人源化抗体。 Daratumumab 在骨髓瘤中表现出单药活性，是一种很有前途的新疗法。 最近，2 项 1 / 2 期研究确定了 Daratumumab 的给药方案和令人印象深刻的单药活性，在先前来那度胺和硼替佐米后复发的患者中，反应率约为 30%。 Daratumumab 似乎也具有良好的耐受性。 最常见的毒性与输注有关，几乎都局限于第一个周期。 总的来说，通过早期干预、同时使用皮质类固醇和抗组胺药以及减慢输注速度，这些都是可以控制的。 最近，2 项随机研究的早期结果比较了 Daratumumab 联合来那度胺和地塞米松与来那度胺和地塞米松，以及 Daratumumab 联合硼替佐米和地塞米松与硼替佐米和地塞米松相比，表明加入 Daratumumab 显着改善了反应和无进展生存期，包括高复发性骨髓瘤人群中微小残留病 (MRD) 阴性率超过 20%。
此外，已证明使用免疫调节药物（例如沙利度胺和来那度胺）可以增强 NK 细胞活性。 NK 细胞是抗体依赖性细胞毒性的重要介质，这是 Daratumumab 的重要作用机制。 此外，在使用另一种抗体靶点 SLAMF7 Elotuzumab 的研究中，添加地塞米松大大提高了疗效。 此外，沙利度胺加地塞米松组合在骨髓瘤中具有悠久的历史，并且耐受性相对较好且具有成本效益。 因此，我们建议将 Daratumumab 添加到沙利度胺和地塞米松中，因为由于可用性，这种组合在亚洲人群中使用起来相对容易，而且有充分的理由表明这种组合具有协同作用且耐受性良好
每 28 天（+/-10 天）对患者进行一次评估。 患者应接受治疗，直至疾病进展、治疗医师确定的不可接受的毒性、撤回同意或死亡（以先发生者为准）。 疾病进展后，治疗医师应提供有关疾病状态和生存的长期随访数据。 对于在疾病进展前停止治疗的患者，应每 28 天（+/- 10 天）进行一次疾病评估测量，直至疾病进展。 在患者记录到疾病进展后，将每 3 个月（+/-10 天）对他们进行一次生存跟踪，直到研究结束或直到患者撤回同意、失访或直到死亡，以先到者为准。 对于失访的任何患者，研究地点应尝试通过公共数据库搜索来确定生存信息。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 多发性骨髓瘤，根据标准诊断，在研究开始时患有复发和难治性疾病
患者必须患有可评估的多发性骨髓瘤且至少具有以下一项（开始治疗后 21 天内）
- 血清 M 蛋白 ≥ 0.5g/dL，或
- 在未检测到血清 M 蛋白、尿液 M 蛋白 ≥ 200mg/24 小时或血清游离轻链 (sFLC) > 100mg/L（涉及轻链）和异常 kappa/Lambda 比率的受试者中
- 必须接受至少 1 线的先前治疗。 （诱导治疗后干细胞移植和巩固/维持治疗将被视为一线治疗）
- 除了沙利度胺或来那度胺外，必须有复发性疾病和/或对既往治疗无效。 难治性定义为疾病在治疗中进展或在最后一次给定治疗剂量后 6 个月内进展。 复发是根据 IMWG 的标准定义的
- 男性和女性 ≥ 18 岁或 > 国家法定成人同意年龄
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效状态为 0 至 2
患者在开始治疗后 21 天必须满足以下临床实验室标准：
- 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,000/mm3 和血小板 ≥ 50,000/mm3（如果骨髓瘤累及骨髓 >50%，则≥ 30,000/mm3）
- 总胆红素≤ 1.5 x 正常范围上限 (ULN)。 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN。
- 计算的肌酐清除率 ≥ 30mL/min。
- 根据联邦、地方和机构指南的书面知情同意书
排除标准：
- 哺乳期或怀孕的女性患者
- IgM亚型多发性骨髓瘤
- 在获得知情同意前 14 天内进行糖皮质激素治疗（泼尼松龙 > 30 毫克/天或同等剂量）
- 诗歌综合症
- 浆细胞白血病或循环浆细胞 ≥ 2 x 109/L
- 华氏巨球蛋白血症
- 存在 2 级或更高级别的周围神经病变或存在神经性疼痛
- 患有已知淀粉样变性病的患者
- 在开始 Dara-TD 治疗前 21 天内使用已批准或正在研究的抗癌疗法进行化疗
- Dara-TD 开始前 7 天内进行局部放射治疗。 在泊马度胺开始前 21 天内对涉及大量骨髓的扩展区域进行放射治疗
- Dara-TD 开始前 21 天进行免疫治疗（不包括类固醇）
- Dara-TD 开始前 28 天内进行过大手术（不包括后凸成形术）
- 活动性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）、症状性缺血或常规干预无法控制的传导异常。 获得知情同意前 4 个月内发生过心肌梗塞
- 已知 HIV 血清反应阳性、丙型肝炎感染和/或乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原或核心抗体接受针对乙型肝炎的抗病毒治疗并有反应的患者除外：这些患者允许）
- 已知肝硬化患者
- 肌酐清除率患者
过去 3 年内的第二次恶性肿瘤，除了：
- 充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌
- 宫颈原位癌
- 完全手术切除的原位乳腺癌
- 骨髓增生异常综合征患者
- 对类固醇或沙利度胺过敏的患者
- 既往接受达雷木单抗或其他抗 CD38 抗体治疗的患者。
- 正在进行的移植物抗宿主病
- 在开始 Dara-TD 治疗前 14 天内有胸腔积液需要胸腔穿刺术或腹水需要穿刺术的患者
- 沙利度胺或来那度胺难治的疾病
- 禁忌任何所需的伴随药物或支持治疗
- 研究者认为可能干扰方案依从性或患者给予知情同意的能力的任何具有临床意义的医学疾病或精神疾病。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Daratumumab、沙利度胺和地塞米松
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患者将按照以下时间表进行治疗。 IV daratumumab 16mg/kg 体重，每周一次，持续第 1-8 周，然后从第 9 周到第 24 周，每 2 周一次 daratumumab 16mg/kg 体重，然后从第 25 周开始，每 4 周一次 daratumumab 16mg/kg 体重，直至疾病进展； PO 沙利度胺 100mg 每天 1 年和 PO 地塞米松 40mg（地塞米松的起始剂量为 20mg，每周 1 次，对于 >75 岁的患者）每周 1 次，持续 1 年（13 个周期，每个周期为 4 周）。 1 年后，患者仅继续使用 daratumumab 直至进展 每 28 天（+/-10 天）对患者进行一次评估。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从开始治疗到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准，评估长达 100 个月
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评估 daratumumab 联合沙利度胺和地塞米松治疗亚洲复发性骨髓瘤患者的无进展生存期 (PFS)。
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从开始治疗到疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准，评估长达 100 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总缓解率 (ORR)
大体时间：从达雷妥尤单抗、沙利度胺和地塞米松治疗开始到研究基线结束直至疾病进展、无法控制的不良事件或死亡（以先发生者为准）的任何时间，大约长达 3 年
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根据国际骨髓瘤工作组标准，达到完全缓解 (CR)、严格完全缓解 (sCR)、非常好的部分缓解 (VGPR) 或部分缓解 (PR) 的入组患者百分比
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从达雷妥尤单抗、沙利度胺和地塞米松治疗开始到研究基线结束直至疾病进展、无法控制的不良事件或死亡（以先发生者为准）的任何时间，大约长达 3 年
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总生存期（OS）
大体时间：在最后一名参与者登记后最多约 5 年（预计）
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从开始使用 daratumumab、沙利度胺和地塞米松治疗到死亡日期的时间。
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在最后一名参与者登记后最多约 5 年（预计）
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：从 PR 或 VGPR、或 CR 或 sCR 的第一个证据到确认疾病进展或因任何原因死亡的时间，评估长达 100 个月
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从 PR 或 VGPR、或 CR 或 sCR 的第一个证据到确认疾病进展或因任何原因死亡的时间。
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从 PR 或 VGPR、或 CR 或 sCR 的第一个证据到确认疾病进展或因任何原因死亡的时间，评估长达 100 个月
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受不良事件影响的参与者人数
大体时间：从入组研究之日起至最后一名随机分组患者之日起 3 年
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根据不良事件的频率和严重程度进行评估
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从入组研究之日起至最后一名随机分组患者之日起 3 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Wee Joo Chng、National University Hospital, Singapore
出版物和有用的链接
一般刊物
- Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, Gimsing P, Hansson M, Minnema MC, Lassen U, Krejcik J, Palumbo A, van de Donk NW, Ahmadi T, Khan I, Uhlar CM, Wang J, Sasser AK, Losic N, Lisby S, Basse L, Brun N, Richardson PG. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1207-19. doi: 10.1056/NEJMoa1506348. Epub 2015 Aug 26.
- Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, Chari A, Bahlis NJ, Belch A, Krishnan A, Vescio RA, Mateos MV, Mazumder A, Orlowski RZ, Sutherland HJ, Blade J, Scott EC, Oriol A, Berdeja J, Gharibo M, Stevens DA, LeBlanc R, Sebag M, Callander N, Jakubowiak A, White D, de la Rubia J, Richardson PG, Lisby S, Feng H, Uhlar CM, Khan I, Ahmadi T, Voorhees PM. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1551-1560. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4. Epub 2016 Jan 7.
- 3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Phase III randomized controlled study of daratumumab, bortezomib and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): CASTOR study. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl abstr LBA4)
- 4. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. An open-label, randomised phase 3 study of daratumumab, lenalidomide, dexamethasone (DRD) versus lenalidomide and dexamethasone (RD) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): POLLUX. EHA 2016 Abstract LB2238
研究记录日期
研究主要日期
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初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
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首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- AMN004
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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