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Daratumumab, thalidomide et dexaméthasone dans le myélome récidivant et/ou réfractaire

5 juin 2018 mis à jour par: National University Hospital, Singapore

Étude de phase 2 du daratumumab en association avec la thalidomide et la dexaméthasone dans le myélome récidivant et/ou réfractaire

Les patients atteints de myélome qui rechutent après un traitement antérieur par le bortézomib et le lénalidomide ont une survie inférieure à 1 an. Un certain nombre de nouveaux médicaments ont été approuvés pour le traitement du myélome récidivant au cours des deux dernières années, notamment l'élotuzumab, le panobinostat, l'ixazomib, le carfilzomib et le pomalidomide. Cependant, la plupart de ces médicaments n'ont pas une bonne activité d'agent unique ou appartiennent toujours à la catégorie des médicaments immunomodulateurs ou des inhibiteurs du protéasome. Le daratumumab est un anticorps monoclonal contre le CD38 qui est fortement exprimé sur les plasmocytes du myélome. Dans les études de phase ½, il a une activité impressionnante en tant qu'agent unique dans le myélome récidivant et réfractaire avec un profil de toxicité très acceptable. Cela a ouvert la voie à des combinaisons avec le daratumumab pour augmenter l'efficacité et améliorer les résultats des patients atteints de myélome. Il a été démontré que l'utilisation de médicaments immunomodulateurs, tels que la thalidomide et la lénalidomide, augmente l'activité des cellules NK. Les cellules NK sont des médiateurs importants de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Nous émettons donc l'hypothèse que l'association du Daratumumab avec la thalidomide pourrait donc améliorer l'efficacité du traitement.

Dans cette étude, nous prévoyons de réaliser un essai de phase II utilisant l'association Daratumumab, Thalidomide, Dexaméthasone chez 100 patients atteints de myélome en rechute en Asie.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le daratumumab est un anticorps humanisé contre le CD38 qui est exprimé sur les cellules de myélome. Le daratumumab a montré une activité d'agent unique dans le myélome et est un nouveau traitement prometteur. Récemment, 2 études de phase 1/2 établissent le schéma posologique du daratumumab et l'activité impressionnante de l'agent unique d'environ 30 % de taux de réponse chez les patients qui rechutent après le lénalidomide et le bortézomib. Le daratumumab semble également être bien toléré. La toxicité la plus fréquente est liée à la perfusion et se limite presque entièrement au premier cycle. Dans l'ensemble, ceux-ci sont gérables avec une intervention précoce, des corticostéroïdes et des antihistaminiques concomitants ainsi qu'un ralentissement du débit de perfusion. Plus récemment, les premiers résultats de 2 études randomisées comparant le daratumumab plus le lénalidomide et la dexaméthasone par rapport au lénalidomide et à la dexaméthasone, et le daratumumab plus le bortézomib et la dexaméthasone par rapport au bortézomib et à la dexaméthasone, ont montré que l'ajout de daratumumab améliorait significativement la réponse et la survie sans progression, y compris un taux élevé taux négatif de maladie résiduelle minimale (MRM) de plus de 20 % dans les populations de myélome en rechute.

De plus, il a été démontré que l'utilisation de médicaments immunomodulateurs, tels que la thalidomide et la lénalidomide, augmente l'activité des cellules NK. Les cellules NK sont des médiateurs importants de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, qui est un mécanisme d'action important du daratumumab. De plus, dans les études utilisant un autre anticorps cible SLAMF7, l'Elotuzumab, l'ajout de dexaméthasone améliore grandement l'efficacité. De plus, la combinaison thalidomide plus dexaméthasone a une longue histoire dans le myélome et est relativement bien tolérée et rentable. Nous proposons donc d'ajouter le daratumumab à la thalidomide et à la dexaméthasone, car cette combinaison sera relativement facile à administrer dans la population asiatique en raison de sa disponibilité et il y a de bonnes raisons qu'une telle combinaison sera synergique et bien tolérée

Les patients seront évalués tous les 28 jours (+/-10 jours). Les patients recevront le traitement jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable telle que déterminée par le médecin traitant, retrait du consentement ou décès (selon la première éventualité). Après progression de la maladie, le médecin traitant doit fournir des données de suivi à long terme sur l'état de la maladie et la survie. Pour les patients qui ont arrêté le traitement avant la progression de la maladie, les mesures d'évaluation de la maladie doivent être effectuées une fois tous les 28 jours (+/- 10 jours) jusqu'à la progression de la maladie. Une fois que les patients ont documenté la progression de la maladie, ils seront suivis pour la survie tous les 3 mois (+/-10 jours) jusqu'à la clôture de l'étude ou jusqu'à ce que les patients retirent leur consentement, soient perdus de vue ou jusqu'au décès, selon la première éventualité. Pour tout patient perdu de vue, le site de l'étude tentera de vérifier les informations de survie via une recherche dans la base de données publique.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

100

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Corée, République de
      • South Korea, Corée, République de
        • Pas encore de recrutement
        • Samsung Medical Center
  • Hong Kong
      • Hong Kong, Hong Kong
        • Pas encore de recrutement
        • Queen Mary Hospital
  • Singapour
      • Singapore, Singapour
        • Recrutement
        • National University Hospital
      • Singapore, Singapour
        • Recrutement
        • Singapore General Hospital
  • Taïwan
      • Taipei, Taïwan
        • Pas encore de recrutement
        • National Taiwan University

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

21 ans à 99 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Myélome multiple, diagnostiqué selon les critères standard, avec une maladie récurrente et réfractaire à l'entrée dans l'étude

  2. Les patients doivent avoir un myélome multiple évaluable avec au moins un des éléments suivants (dans les 21 jours suivant le début du traitement)

    1. Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL, ou
    2. Chez les sujets sans protéine M sérique détectable, protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures, ou chai léger libre sérique (sFLC) > 100 mg/L (chaîne légère impliquée) et un rapport kappa/Lambda anormal
  3. Doit recevoir au moins 1 ligne de traitement préalable. (La thérapie d'induction suivie d'une greffe de cellules souches et d'une thérapie de consolidation/d'entretien sera considérée comme une seule ligne de traitement)
  4. Doit avoir une maladie en rechute et/ou être réfractaire à un traitement antérieur, à l'exception de la thalidomide ou de la lénalidomide. La réfractaire est définie comme la progression de la maladie sous traitement ou la progression dans les 6 mois suivant la dernière dose d'un traitement donné. La rechute est définie selon les critères de l'IMWG
  5. Hommes et femmes ≥ 18 ans ou > l'âge légal du pays pour le consentement d'un adulte
  6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2

  7. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire clinique suivants avec 21 jours de traitement initial :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3 et plaquettes ≥ 50 000/mm3 (≥ 30 000/mm3 si l'atteinte du myélome dans la moelle osseuse est > 50 %)
    2. Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN). Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN.
    3. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min.
  8. Consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles

Critère d'exclusion:

  1. Patientes allaitantes ou enceintes
  2. Myélome multiple de sous-type IgM
  3. Glucocorticothérapie (prednisolone > 30 mg/jour ou équivalent) dans les 14 jours précédant l'obtention du consentement éclairé
  4. Syndrome POEMS
  5. Leucémie à plasmocytes ou plasmocytes circulants ≥ 2 x 109/L
  6. Macroglobulinémie de Waldenström
  7. Neuropathie périphérique existante de grade 2 ou plus ou présence de douleur neuropathique
  8. Patients atteints d'amylose connue
  9. Chimiothérapie avec des thérapeutiques anticancéreuses approuvées ou expérimentales dans les 21 jours précédant le début du traitement par Dara-TD
  10. Radiothérapie focale dans les 7 jours précédant le début de Dara-TD. Radiothérapie sur un champ étendu impliquant un volume important de moelle osseuse dans les 21 jours précédant le début du pomalidomide
  11. Immunothérapie (hors stéroïdes) 21 jours avant le début de Dara-TD
  12. Chirurgie majeure (hors cyphoplastie) dans les 28 jours précédant le début de Dara-TD
  13. Insuffisance cardiaque congestive active (Classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]), ischémie symptomatique ou anomalies de la conduction non contrôlées par une intervention conventionnelle. Infarctus du myocarde dans les 4 mois précédant l'obtention du consentement éclairé
  14. Séropositif connu pour le VIH, infection par l'hépatite C et/ou l'hépatite B (sauf pour les patients porteurs d'un antigène de surface ou d'un anticorps de base de l'hépatite B recevant et répondant à un traitement antiviral dirigé contre l'hépatite B : ces patients sont autorisés)
  15. Patients avec cirrhose connue
  16. Patients avec clairance de la créatinine

  17. Deuxième tumeur maligne au cours des 3 dernières années sauf :

    1. Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus
    3. Carcinome mammaire in situ avec résection chirurgicale complète
  18. Patients atteints du syndrome myélodysplasique
  19. Patients présentant une hypersensibilité aux stéroïdes ou à la thalidomide
  20. Patients précédemment traités par le daratumumab ou d'autres anticorps anti-CD38.
  21. Maladie du greffon contre l'hôte en cours
  22. Patients présentant un épanchement pleural nécessitant une thoracentèse ou une ascite nécessitant une paracentèse dans les 14 jours précédant le début du traitement par Dara-TD
  23. Maladie réfractaire à la thalidomide ou au lénalidomide
  24. Contre-indication à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien
  25. Toute maladie médicale ou affection psychiatrique cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le respect du protocole ou la capacité d'un patient à donner son consentement éclairé.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Daratumumab, thalidomide et dexaméthasone
Médicament: Daratumumab, thalidomide et dexaméthasone

Les patients seront traités avec le calendrier suivant. Daratumumab IV 16 mg/kg de poids corporel une fois par semaine pendant les semaines 1 à 8, suivi de daratumumab 16 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines de la 9e à la 24e semaine, puis daratumumab 16 mg/kg une fois toutes les 4 semaines à partir de la 25e semaine jusqu'à la progression de la maladie ; PO thalidomide 100 mg par jour pendant 1 an et PO Dexaméthasone 40 mg (la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg une fois par semaine pour les patients > 75 ans) une fois par semaine pendant 1 an (13 cycles, chaque cycle dure 4 semaines). Après 1 an, le patient continue uniquement le daratumumab jusqu'à la progression

Les patients seront évalués tous les 28 jours (+/-10 jours).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: Délai entre le début du traitement et la progression de la maladie ou le décès, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 100 mois
Évaluer la survie sans progression (SSP) du daratumumab en association avec la thalidomide et la dexaméthasone chez les patients asiatiques atteints d'un myélome récidivant.
Délai entre le début du traitement et la progression de la maladie ou le décès, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 100 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global (ORR)
Délai: à tout moment depuis le début du traitement par daratumumab, thalidomide et dexaméthasone jusqu'à la fin de l'étude jusqu'à la progression de la maladie, un événement indésirable ingérable ou le décès, selon la première éventualité, environ jusqu'à 3 ans
pourcentage de patients recrutés qui obtiennent une réponse complète (RC), ou une réponse complète rigoureuse (sCR), ou une très bonne réponse partielle (VGPR), ou une réponse partielle (PR) selon les critères du Groupe de travail international sur le myélome
à tout moment depuis le début du traitement par daratumumab, thalidomide et dexaméthasone jusqu'à la fin de l'étude jusqu'à la progression de la maladie, un événement indésirable ingérable ou le décès, selon la première éventualité, environ jusqu'à 3 ans
Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à environ 5 ans (prévu) après l'inscription du dernier participant
Délai entre le début du traitement par daratumumab, thalidomide et dexaméthasone et la date du décès.
Jusqu'à environ 5 ans (prévu) après l'inscription du dernier participant
Durée de la réponse (DOR)
Délai: le temps écoulé entre la première preuve de PR ou VGPR, ou CR, ou sCR et la confirmation de la progression de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 100 mois
le temps entre la première preuve de PR ou VGPR, ou CR, ou sCR et la confirmation de la progression de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause.
le temps écoulé entre la première preuve de PR ou VGPR, ou CR, ou sCR et la confirmation de la progression de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 100 mois
Nombre de participants affectés par des événements indésirables
Délai: à partir du moment de l'inscription à l'étude jusqu'à 3 ans à compter de la date du dernier patient randomisé
évalués en fonction de la fréquence et de la gravité des événements indésirables
à partir du moment de l'inscription à l'étude jusqu'à 3 ans à compter de la date du dernier patient randomisé

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National University Hospital, Singapore

Collaborateurs

Janssen, LP
International Myeloma Foundation

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Wee Joo Chng, National University Hospital, Singapore

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 mai 2018

Achèvement primaire (Anticipé)

1 juillet 2019

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 juillet 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 avril 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 mai 2017

Première publication (Réel)

8 mai 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 juin 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 juin 2018

Dernière vérification

1 mai 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AMN004

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

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