Daratumumabe, Talidomida e Dexametasona em Mieloma Recidivante e/ou Refratário
Estudo de Fase 2 de Daratumumabe em Combinação com Talidomida e Dexametasona em Recaída e/ou Mieloma Refratário
Pacientes com mieloma que recidivam após tratamento anterior com bortezomibe e lenalidomida têm sobrevida inferior a 1 ano. Vários novos medicamentos foram aprovados para o tratamento do mieloma recidivante nos últimos anos, incluindo Elotuzumab, Panobinostat, Ixazomib, carfilzomib e Pomalidomide. No entanto, a maioria desses medicamentos não possui boa atividade de agente único ou ainda pertence à categoria de medicamentos imunomoduladores ou inibidores de proteassoma. O daratumumab é um anticorpo monoclonal contra o CD38 altamente expresso nas células plasmáticas do mieloma. Em estudos de fase ½, tem atividade de agente único impressionante em recidiva e mieloma refratário com um perfil de toxicidade muito aceitável. Isso preparou o terreno para combinações com daratumumabe para aumentar a eficácia e melhorar o resultado de pacientes com mieloma. O uso de drogas imunomoduladoras, como talidomida e lenalidomida, demonstrou aumentar a atividade das células NK. As células NK são mediadores importantes da citotoxicidade celular dependente de anticorpos. Portanto, levantamos a hipótese de que a combinação de Daratumumabe com talidomida pode, portanto, melhorar a eficácia do tratamento.
Neste estudo, planejamos realizar um estudo de fase II usando a combinação de Daratumumabe, Talidomida e Dexametasona em 100 pacientes com mieloma com mieloma recidivante na Ásia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Daratumumab é um anticorpo humanizado contra CD38 que é expresso em células de mieloma. O daratumumabe exibiu atividade de agente único no mieloma e é um novo tratamento promissor. Recentemente, 2 estudos de fase 1/2 estabelecem o regime de dosagem para Daratumumab e uma impressionante atividade de agente único de cerca de 30% das taxas de resposta em pacientes que recaem após lenalidomida e bortezomib anteriores. O daratumumabe também parece ser bem tolerado. A toxicidade mais comum está relacionada à infusão e quase toda confinada ao primeiro ciclo. Em geral, estes são controláveis com intervenção precoce, corticosteróides e anti-histamínicos concomitantes, bem como diminuição da taxa de infusão. Mais recentemente, os primeiros resultados de 2 estudos randomizados comparando Daratumumabe mais lenalidomida e dexametasona em comparação com lenalidomida e dexametasona, e Daratumumabe mais bortezomibe e dexametasona em comparação com bortezomibe e dexametasona, mostraram que a adição de Daratumumabe melhorou significativamente a resposta e a sobrevida livre de progressão, incluindo uma alta taxa negativa de doença residual mínima (DRM) de mais de 20% nas populações de mieloma recidivante.
Além disso, o uso de drogas imunomoduladoras, como talidomida e lenalidomida, demonstrou aumentar a atividade das células NK. As células NK são importantes mediadores da citotoxicidade celular dependente de anticorpos, que é um importante mecanismo de ação do Daratumumabe. Além disso, nos estudos usando outro anticorpo alvo SLAMF7, Elotuzumab, a adição de dexametasona melhorou muito a eficácia. Além disso, a combinação de talidomida mais dexametasona tem uma longa história no mieloma e é relativamente bem tolerada e custo-efetiva. Portanto, propomos adicionar Daratumumabe à talidomida e dexametasona, pois essa combinação será relativamente fácil de administrar na população asiática devido à disponibilidade e há uma boa justificativa de que tal combinação será sinérgica e bem tolerada
Os pacientes serão avaliados a cada 28 dias (+/- 10 dias). Os pacientes devem receber o tratamento até a progressão da doença, toxicidade inaceitável determinada pelo médico assistente, retirada do consentimento ou mortalidade (o que ocorrer primeiro). Após a progressão da doença, o médico assistente deve fornecer dados de acompanhamento de longo prazo sobre o estado da doença e sobrevida. Para pacientes que descontinuaram o tratamento antes da progressão da doença, as medições de avaliação da doença devem ser realizadas uma vez a cada 28 dias (+/- 10 dias) até a progressão da doença. Após os pacientes terem documentado a progressão da doença, eles serão acompanhados para sobrevivência a cada 3 meses (+/- 10 dias) até o encerramento do estudo ou até que os pacientes retirem o consentimento, percam o acompanhamento ou até a morte, o que ocorrer primeiro. Para qualquer paciente que tenha perdido o acompanhamento, o local do estudo deve tentar verificar as informações de sobrevida por meio de pesquisa no banco de dados público.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Singapore, Cingapura
- Recrutamento
- National University Hospital
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Singapore, Cingapura
- Recrutamento
- Singapore General Hospital
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Hong Kong, Hong Kong
- Ainda não está recrutando
- Queen Mary Hospital
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South Korea, Republica da Coréia
- Ainda não está recrutando
- Samsung Medical Center
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Taipei, Taiwan
- Ainda não está recrutando
- National Taiwan University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Mieloma múltiplo, diagnosticado de acordo com os critérios padrão, com doença recidivante e refratária no início do estudo
Os pacientes devem ter mieloma múltiplo avaliável com pelo menos um dos seguintes (dentro de 21 dias após o início do tratamento)
- Proteína M sérica ≥ 0,5g/dL, ou
- Em indivíduos sem proteína M sérica detectável, proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas ou soro leve livre de chai (sFLC) > 100 mg/L (cadeia leve envolvida) e uma relação kappa/Lambda anormal
- Deve receber pelo menos 1 linha de tratamento anterior. (A terapia de indução seguida de transplante de células-tronco e terapia de consolidação/manutenção será considerada como uma linha de tratamento)
- Deve ter recidiva da doença e/ou ser refratário ao tratamento anterior, exceto para talidomida ou lenalidomida. A refratariedade é definida como progressão da doença no tratamento ou progressão dentro de 6 meses após a última dose de uma determinada terapia. A recaída é definida de acordo com os critérios do IMWG
- Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade ou > idade legal do país para consentimento adulto
- Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais clínicos com 21 dias de início do tratamento:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3 e plaquetas ≥ 50.000/mm3 (≥ 30.000/mm3 se o envolvimento do mieloma na medula óssea for > 50%)
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN). Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN.
- Clearance de creatinina calculado ≥ 30mL/min.
- Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais
Critério de exclusão:
- Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas
- Mieloma múltiplo do subtipo IgM
- Terapia com glicocorticóides (prednisolona > 30mg/dia ou equivalente) dentro de 14 dias antes do consentimento informado obtido
- síndrome de POEMS
- Leucemia de células plasmáticas ou células plasmáticas circulantes ≥ 2 x 109/L
- Macroglobulinemia de Waldenstrom
- Neuropatia periférica existente de grau 2 ou superior ou presença de dor neuropática
- Pacientes com amiloidose conhecida
- Quimioterapia com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação dentro de 21 dias antes do início do tratamento com Dara-TD
- Radioterapia focal dentro de 7 dias antes do início de Dara-TD. Radioterapia para um campo estendido envolvendo um volume significativo de medula óssea dentro de 21 dias antes do início da pomalidomida
- Imunoterapia (excluindo esteroides) 21 dias antes do início de Dara-TD
- Cirurgia de grande porte (excluindo cifoplastia) até 28 dias antes do início de Dara-TD
- Insuficiência cardíaca congestiva ativa (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), isquemia sintomática ou anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional. Infarto do miocárdio dentro de 4 meses antes do consentimento informado obtido
- Soropositivo conhecido para HIV, infecção por hepatite C e/ou hepatite B (exceto para pacientes com antígeno de superfície de hepatite B ou anticorpo central recebendo e respondendo à terapia antiviral direcionada para hepatite B: esses pacientes são permitidos)
- Pacientes com cirrose conhecida
- Pacientes com depuração de creatinina
Segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto:
- Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado
- Carcinoma in situ do colo do útero
- Carcinoma de mama in situ com ressecção cirúrgica completa
- Pacientes com síndrome mielodisplásica
- Pacientes com hipersensibilidade a esteroides ou talidomida
- Pacientes previamente tratados com daratumumabe ou outros anticorpos anti-CD38.
- Doença do enxerto contra o hospedeiro em curso
- Pacientes com derrames pleurais que requerem toracocentese ou ascite que requerem paracentese dentro de 14 dias antes do início do tratamento com Dara-TD
- Doença refratária à talidomida ou lenalidomida
- Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte
- Qualquer doença médica ou condição psiquiátrica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade do paciente de dar consentimento informado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Daratumumabe, talidomida e dexametasona
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Os pacientes serão tratados com o seguinte esquema. IV daratumumab 16mg/kg de peso corporal semanalmente durante as semanas 1-8 seguido por daratumumab 16mg/kg de peso corporal uma vez a cada 2 semanas das semanas 9 a 24 e depois daratumumab 16mg/kg uma vez a cada 4 semanas das semanas 25 em diante até a progressão da doença; PO talidomida 100 mg diariamente por 1 ano e PO Dexametasona 40 mg (a dose inicial de dexametasona é 20 mg uma vez por semana para pacientes > 75 anos de idade) uma vez por semana por 1 ano (13 ciclos, cada ciclo é de 4 semanas). Após 1 ano, o paciente continua apenas com daratumumabe até a progressão Os pacientes serão avaliados a cada 28 dias (+/- 10 dias). |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Tempo desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 100 meses
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Avaliar a sobrevida livre de progressão (PFS) para daratumumabe em combinação com talidomida e dexametasona em pacientes asiáticos com mieloma recidivado.
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Tempo desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado em até 100 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: a qualquer momento, desde o início do tratamento com daratumumabe, talidomida e dexametasona até o final do estudoselina até a progressão da doença, evento adverso incontrolável ou morte, o que ocorrer primeiro, aproximadamente até 3 anos
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porcentagem de pacientes inscritos que atingem uma resposta completa (CR), ou resposta completa rigorosa (sCR), ou resposta parcial muito boa (VGPR) ou resposta parcial (PR) com base nos critérios do International Myeloma Working Group
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a qualquer momento, desde o início do tratamento com daratumumabe, talidomida e dexametasona até o final do estudoselina até a progressão da doença, evento adverso incontrolável ou morte, o que ocorrer primeiro, aproximadamente até 3 anos
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Sobrevida global (OS)
Prazo: Até aproximadamente 5 anos (previsto) após a inscrição do último participante
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Tempo desde o início do tratamento com daratumumabe, talidomida e dexametasona até a data da morte.
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Até aproximadamente 5 anos (previsto) após a inscrição do último participante
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Duração da resposta (DOR)
Prazo: o tempo desde a primeira evidência de PR ou VGPR, ou CR, ou sCR até a confirmação da progressão da doença ou morte por qualquer causa, avaliado em até 100 meses
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o tempo desde a primeira evidência de PR ou VGPR, ou CR, ou sCR até a confirmação da progressão da doença ou morte por qualquer causa.
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o tempo desde a primeira evidência de PR ou VGPR, ou CR, ou sCR até a confirmação da progressão da doença ou morte por qualquer causa, avaliado em até 100 meses
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Número de participantes afetados por eventos adversos
Prazo: desde o momento da inclusão no estudo até 3 anos a partir da data do último paciente randomizado
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avaliados com base na frequência e gravidade dos eventos adversos
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desde o momento da inclusão no estudo até 3 anos a partir da data do último paciente randomizado
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Wee Joo Chng, National University Hospital, Singapore
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, Gimsing P, Hansson M, Minnema MC, Lassen U, Krejcik J, Palumbo A, van de Donk NW, Ahmadi T, Khan I, Uhlar CM, Wang J, Sasser AK, Losic N, Lisby S, Basse L, Brun N, Richardson PG. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1207-19. doi: 10.1056/NEJMoa1506348. Epub 2015 Aug 26.
- Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, Chari A, Bahlis NJ, Belch A, Krishnan A, Vescio RA, Mateos MV, Mazumder A, Orlowski RZ, Sutherland HJ, Blade J, Scott EC, Oriol A, Berdeja J, Gharibo M, Stevens DA, LeBlanc R, Sebag M, Callander N, Jakubowiak A, White D, de la Rubia J, Richardson PG, Lisby S, Feng H, Uhlar CM, Khan I, Ahmadi T, Voorhees PM. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1551-1560. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4. Epub 2016 Jan 7.
- 3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Phase III randomized controlled study of daratumumab, bortezomib and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): CASTOR study. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl abstr LBA4)
- 4. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. An open-label, randomised phase 3 study of daratumumab, lenalidomide, dexamethasone (DRD) versus lenalidomide and dexamethasone (RD) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): POLLUX. EHA 2016 Abstract LB2238
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Atributos da doença
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios hemostáticos
- Paraproteinemias
- Distúrbios das Proteínas Sanguíneas
- Mieloma múltiplo
- Neoplasias de Células Plasmáticas
- Recorrência
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antiinflamatórios
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Agentes antibacterianos
- Leprostáticos
- Dexametasona
- Talidomida
- Daratumumabe
Outros números de identificação do estudo
- AMN004
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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