Даратумумаб, талидомид и дексаметазон при рецидиве и/или рефрактерной миеломе
Фаза 2 исследования даратумумаба в комбинации с талидомидом и дексаметазоном при рецидиве и/или рефрактерной миеломе
У пациентов с миеломой, у которых рецидив после предшествующего лечения бортезомибом и леналидомидом, выживаемость составляет менее 1 года. За последние пару лет для лечения рецидивной миеломы был одобрен ряд новых препаратов, в том числе элотузумаб, панобиностат, иксазомиб, карфилзомиб и помалидомид. Тем не менее, большинство из этих препаратов либо не обладают хорошей активностью монотерапии, либо по-прежнему относятся к категории иммуномодулирующих препаратов или ингибиторов протеасом. Даратумумаб представляет собой моноклональное антитело против CD38, которое в высокой степени экспрессируется на миеломных плазматических клетках. В исследованиях фазы ½ он показал впечатляющую активность монотерапии при рецидиве и рефрактерной миеломе с очень приемлемым профилем токсичности. Это подготовило почву для комбинаций с даратумумабом для повышения эффективности и улучшения результатов лечения пациентов с миеломой. Было показано, что использование иммуномодулирующих препаратов, таких как талидомид и леналидомид, увеличивает активность NK-клеток. NK-клетки являются важным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. Поэтому мы предполагаем, что комбинация даратумумаба с талидомидом может улучшить эффективность лечения.
В этом исследовании мы планируем провести исследование фазы II с использованием комбинации даратумумаб, талидомид и дексаметазон у 100 пациентов с миеломой с рецидивом миеломы в Азии.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Даратумумаб представляет собой гуманизированное антитело против CD38, которое экспрессируется на клетках миеломы. Даратумумаб показал активность монотерапии при миеломе и является многообещающим новым методом лечения. Недавние исследования 2 фазы 1/2 установили режим дозирования даратумумаба и впечатляющую активность одного препарата, составляющую около 30% частоты ответа у пациентов, у которых возник рецидив после предшествующего лечения леналидомидом и бортезомибом. Даратумумаб также хорошо переносится. Наиболее распространенная токсичность связана с инфузией и почти всегда ограничивается первым циклом. В целом с ними можно справиться при раннем вмешательстве, одновременном назначении кортикостероидов и антигистаминных препаратов, а также при снижении скорости инфузии. Совсем недавно ранние результаты 2 рандомизированных исследований, сравнивающих даратумумаб плюс леналидомид и дексаметазон по сравнению с леналидомидом и дексаметазоном, а также даратумумаб плюс бортезомиб и дексаметазон по сравнению с бортезомибом и дексаметазоном, показали, что добавление даратумумаба значительно улучшало ответ и выживаемость без прогрессирования, в том числе высокую минимальная остаточная болезнь (MRD) отрицательный показатель более 20% в популяциях с рецидивом миеломы.
Кроме того, было показано, что использование иммуномодулирующих препаратов, таких как талидомид и леналидомид, увеличивает активность NK-клеток. NK-клетки являются важным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности, что является важным механизмом действия даратумумаба. Кроме того, в исследованиях с использованием другого антитела, нацеленного на SLAMF7, элотузумаба, добавление дексаметазона значительно повышает эффективность. Кроме того, комбинация талидомида и дексаметазона имеет долгую историю лечения миеломы, относительно хорошо переносится и экономически эффективна. Поэтому мы предлагаем добавить даратумумаб к талидомиду и дексаметазону, так как эту комбинацию будет относительно легко ввести азиатскому населению из-за ее доступности, и есть веские основания полагать, что такая комбинация будет синергичной и хорошо переносимой.
Пациенты будут оцениваться каждые 28 дней (+/-10 дней). Пациенты должны получать лечение до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности по определению лечащего врача, отзыва согласия или летального исхода (в зависимости от того, что произойдет раньше). После прогрессирования заболевания лечащий врач должен предоставить данные долгосрочного наблюдения о статусе заболевания и выживаемости. Для пациентов, прекративших лечение до того, как произошло прогрессирование заболевания, измерения для оценки заболевания следует проводить каждые 28 дней (+/- 10 дней) до прогрессирования заболевания. После того, как пациенты задокументируют прогрессирование заболевания, они будут наблюдаться на предмет выживаемости каждые 3 месяца (+/-10 дней) до закрытия исследования или до тех пор, пока пациенты не откажутся от согласия, не будут потеряны для последующего наблюдения или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Для любого пациента, который выбыл из-под наблюдения, исследовательский центр должен попытаться получить информацию о выживании с помощью поиска в общедоступной базе данных.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Wee Joo Chng
- Номер телефона: 6779 5555
- Электронная почта: mdccwj@nus.edu.sg
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Adeline Lin
- Номер телефона: 6779 5555
- Электронная почта: adeline_hf_lin@nuhs.edu.sg
Места учебы
-
-
-
Hong Kong, Гонконг
- Еще не набирают
- Queen Mary Hospital
-
-
-
-
-
South Korea, Корея, Республика
- Еще не набирают
- Samsung Medical Center
-
-
-
-
-
Singapore, Сингапур
- Рекрутинг
- National University Hospital
-
Singapore, Сингапур
- Рекрутинг
- Singapore General Hospital
-
-
-
-
-
Taipei, Тайвань
- Еще не набирают
- National Taiwan University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Множественная миелома, диагностированная в соответствии со стандартными критериями, с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием на момент включения в исследование
Пациенты должны иметь поддающуюся оценке множественную миелому по крайней мере с одним из следующих (в течение 21 дня после начала лечения)
- Сывороточный М-белок ≥ 0,5 г/дл, или
- У субъектов без обнаруживаемого М-белка в сыворотке, М-белка в моче ≥ 200 мг/24 часа или свободных легких цепей (sFLC) в сыворотке > 100 мг/л (с вовлечением легких цепей) и аномального соотношения каппа/лямбда
- Должен получить по крайней мере 1 линию предварительного лечения. (Индукционная терапия с последующей трансплантацией стволовых клеток и консолидирующей/поддерживающей терапией будет рассматриваться как одна линия лечения)
- Должен иметь рецидив заболевания и/или быть рефрактерным к предшествующему лечению, за исключением талидомида или леналидомида. Рефрактерность определяется как прогрессирование заболевания при лечении или прогрессирование в течение 6 месяцев после последней дозы данной терапии. Рецидив определяется в соответствии с критериями IMWG.
- Мужчины и женщины ≥ 18 лет или > возраста, установленного законом для совершеннолетнего согласия в стране.
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 2
Через 21 день после начала лечения пациенты должны соответствовать следующим клинико-лабораторным критериям:
- Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3 и тромбоцитов ≥ 50 000/мм3 (≥ 30 000/мм3, если миелома поражает костный мозг >50%)
- Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН). Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ВГН.
- Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
- Письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами
Критерий исключения:
- Женщины-пациенты, которые кормят грудью или беременны
- Множественная миелома подтипа IgM
- Терапия глюкокортикоидами (преднизолон > 30 мг/день или эквивалент) в течение 14 дней до получения информированного согласия
- синдром СТИХИ
- Плазмоклеточный лейкоз или циркулирующие плазматические клетки ≥ 2 x 109/л
- Макроглобулинемия Вальденстрема
- Существующая периферическая невропатия 2 степени или выше или наличие невропатической боли
- Пациенты с известным амилоидозом
- Химиотерапия одобренными или исследуемыми противоопухолевыми препаратами в течение 21 дня до начала лечения Дара-ТД
- Фокальная лучевая терапия за 7 дней до начала Дара-ТД. Лучевая терапия на расширенное поле с вовлечением значительного объема костного мозга в течение 21 дня до начала приема помалидомида
- Иммунотерапия (исключая стероиды) за 21 день до начала Дара-ТД
- Крупная операция (за исключением кифопластики) в течение 28 дней до начала Dara-TD
- Активная застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), симптоматическая ишемия или нарушения проводимости, не контролируемые традиционным вмешательством. Инфаркт миокарда в течение 4 месяцев до получения информированного согласия
- Известный серопозитивный ВИЧ-инфекция, инфекция гепатита С и/или гепатита В (за исключением пациентов с поверхностным антигеном гепатита В или сердцевинным антителом, получающих противовирусную терапию, направленную на гепатит В, и отвечающей на нее: эти пациенты допускаются)
- Пациенты с известным циррозом
- Пациенты с клиренсом креатинина
Второе злокачественное новообразование в течение последних 3 лет, за исключением:
- Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи
- Карцинома in situ шейки матки
- Карцинома молочной железы in situ с полной хирургической резекцией
- Пациенты с миелодиспластическим синдромом
- Пациенты с гиперчувствительностью к стероидам или талидомиду
- Пациенты, ранее получавшие даратумумаб или другие антитела к CD38.
- Продолжающаяся болезнь «трансплантат против хозяина»
- Пациенты с плевральным выпотом, требующим торакоцентеза, или асцитом, требующим парацентеза, в течение 14 дней до начала лечения Дара-ТД
- Заболевание, рефрактерное к талидомиду или леналидомиду
- Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии
- Любое клинически значимое заболевание или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности пациента дать информированное согласие.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Даратумумаб, талидомид и дексаметазон
|
Пациентов будут лечить по следующему графику. В/в даратумумаб 16 мг/кг массы тела еженедельно в течение 1-8 недель, затем даратумумаб 16 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели с 9-й по 24-ю неделю, а затем даратумумаб 16 мг/кг один раз каждые 4 недели с 25-й недели и далее до прогрессирования заболевания; Талидомид перорально 100 мг ежедневно в течение 1 года и дексаметазон перорально 40 мг (начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в неделю для пациентов старше 75 лет) один раз в неделю в течение 1 года (13 циклов, каждый цикл составляет 4 недели). Через 1 год пациент продолжает принимать только даратумумаб до прогрессирования заболевания. Пациенты будут оцениваться каждые 28 дней (+/-10 дней). |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: Время от начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 100 месяцев.
|
Оценить выживаемость без прогрессирования (ВБП) для даратумумаба в комбинации с талидомидом и дексаметазоном у азиатских пациентов с рецидивом миеломы.
|
Время от начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 100 месяцев.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая частота ответов (ЧОО)
Временное ограничение: в любое время от начала лечения даратумумабом, талидомидом и дексаметазоном до окончания исследования и до прогрессирования заболевания, неконтролируемого нежелательного явления или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, примерно до 3 лет
|
процент зарегистрированных пациентов, достигших полного ответа (CR), или строгого полного ответа (sCR), или очень хорошего частичного ответа (VGPR), или частичного ответа (PR) на основе критериев Международной рабочей группы по миеломе
|
в любое время от начала лечения даратумумабом, талидомидом и дексаметазоном до окончания исследования и до прогрессирования заболевания, неконтролируемого нежелательного явления или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, примерно до 3 лет
|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: Приблизительно до 5 лет (ожидается) после регистрации последнего участника
|
Время от начала лечения даратумумабом, талидомидом и дексаметазоном до даты смерти.
|
Приблизительно до 5 лет (ожидается) после регистрации последнего участника
|
|
Продолжительность ответа (DOR)
Временное ограничение: время от первых признаков PR или VGPR, или CR, или sCR до подтверждения прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, оцененное до 100 месяцев
|
время от первых признаков PR или VGPR, или CR, или sCR до подтверждения прогрессирования заболевания или смерти по любой причине.
|
время от первых признаков PR или VGPR, или CR, или sCR до подтверждения прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, оцененное до 100 месяцев
|
|
Количество участников, затронутых нежелательными явлениями
Временное ограничение: с момента включения в исследование до 3 лет с даты последнего рандомизированного пациента
|
оценивается на основе частоты и тяжести нежелательных явлений
|
с момента включения в исследование до 3 лет с даты последнего рандомизированного пациента
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Wee Joo Chng, National University Hospital, Singapore
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, Gimsing P, Hansson M, Minnema MC, Lassen U, Krejcik J, Palumbo A, van de Donk NW, Ahmadi T, Khan I, Uhlar CM, Wang J, Sasser AK, Losic N, Lisby S, Basse L, Brun N, Richardson PG. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1207-19. doi: 10.1056/NEJMoa1506348. Epub 2015 Aug 26.
- Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, Chari A, Bahlis NJ, Belch A, Krishnan A, Vescio RA, Mateos MV, Mazumder A, Orlowski RZ, Sutherland HJ, Blade J, Scott EC, Oriol A, Berdeja J, Gharibo M, Stevens DA, LeBlanc R, Sebag M, Callander N, Jakubowiak A, White D, de la Rubia J, Richardson PG, Lisby S, Feng H, Uhlar CM, Khan I, Ahmadi T, Voorhees PM. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1551-1560. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01120-4. Epub 2016 Jan 7.
- 3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Phase III randomized controlled study of daratumumab, bortezomib and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): CASTOR study. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl abstr LBA4)
- 4. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. An open-label, randomised phase 3 study of daratumumab, lenalidomide, dexamethasone (DRD) versus lenalidomide and dexamethasone (RD) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): POLLUX. EHA 2016 Abstract LB2238
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Сосудистые заболевания
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лимфопролиферативные заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Атрибуты болезни
- Гематологические заболевания
- Геморрагические расстройства
- Нарушения гемостаза
- Парапротеинемии
- Нарушения белков крови
- Множественная миелома
- Новообразования, Плазматические клетки
- Повторение
- Физиологические эффекты лекарств
- Противоинфекционные агенты
- Автономные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Противовоспалительные агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противорвотные средства
- Желудочно-кишечные агенты
- Глюкокортикоиды
- Гормоны
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Противоопухолевые агенты, гормональные
- Ингибиторы ангиогенеза
- Агенты, модулирующие ангиогенез
- Вещества роста
- Ингибиторы роста
- Антибактериальные агенты
- Лепростатические агенты
- Дексаметазон
- Талидомид
- Даратумумаб
Другие идентификационные номера исследования
- AMN004
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .