帕博利珠单抗和铂类联合放疗治疗宫颈癌的研究 (PAPAYA)

该研究旨在确定局部晚期宫颈癌患者联合放化疗和近距离放疗时帕博利珠单抗的最安全剂量。 该研究将仅在皇家马斯登医院进行，并且是开放标签的，因此患者和医生都会知道患者正在接受什么治疗。 患者将接受 pembrolizumab 联合放化疗和近距离放射治疗。 将针对 2 个剂量递增水平（剂量水平 1/2）对患者进行测试。 将实施 100 毫克 pembrolizumab 的初始剂量。 如果在此剂量下未观察到剂量限制性毒性，则派姆单抗将增加至 200 毫克。 每个剂量水平至少需要 3 名患者。 在新剂量水平招募第一名和第二名患者之间应至少间隔 1 周，以减轻遭受任何急性毒性的多名患者。

• 如果在剂量水平上未观察到剂量限制性毒性，则派姆单抗将升级至下一个剂量水平。
• 如果 3 名患者中有 1 名出现剂量限制性毒性，则该队列将扩大至 6 名患者。
• 如果六分之一的患者出现 DLT，则剂量将增加到下一个剂量水平。
• 然而，如果 6 名患者中有 ≥ 2 名经历了 DLT，则将达到最大给药剂量 (MAD)，并且之前的剂量水平应该用于扩展阶段。 如果在剂量水平 1 时达到 MAD，则帕博利珠单抗、顺铂和放疗的联合治疗将被认为是不可能的，试验将终止。 一旦确定了 MTD，该试验就会进入扩展队列，从而使另外 14 名患者接受确定剂量的 pembrolizumab 联合放疗、近距离放射治疗和顺铂治疗。 对于这项研究，剂量限制毒性将通过以下情况进行评估：

• >=3 级胃肠道毒性

  o 不包括在医疗管理后 48 小时内消退为 2 级的 3 级毒性

• 血液学毒性包括：

  • 3 级血小板减少伴出血
  • 4 级血小板减少症
  • 在没有生长因子支持的情况下，4 级中性粒细胞减少症持续 >7 天
  • 伴有发热 ≥ 38.5°C 和/或全身感染的任何持续时间的 4 级中性粒细胞减少症
  • 任何其他 ≥ 4 级血液学毒性

• 免疫系统毒性

  • 需要用皮质类固醇治疗的 4 级免疫毒性
  • 需要皮质类固醇治疗（大于 10 毫克/天泼尼松或等效剂量）超过 12 周的 3 级免疫毒性。 （对于在第 12 周毒性评估时需要皮质类固醇的患者，将继续观察期以监测此 DLT）
• 放射治疗中断 > 5 天或因毒性未能完成外照射放射治疗和近距离放射治疗
• 任何其他 ≥ 3 级非血液学毒性（恶心和呕吐除外），研究者认为这些毒性是剂量限制性的。

在满足以下标准之前，不会升级到下一个剂量水平：

• 如果 0/3 患者经历 DLT 升级到下一个剂量水平可以继续。

• 如果 1/3 患者经历 DLT，则将在该剂量水平招募另外 3 名患者。

  • 如果 1/6 患者经历 DLT，则可以继续升级到下一个剂量水平。
  • 如果在特定剂量水平下≥ 2/6 的患者经历了 DLT，则将达到最大耐受剂量，并且扩展队列中的所有患者将以之前的剂量水平招募。
• 如果 2/3 患者经历 DLT，则将达到最大耐受剂量，扩展队列阶段将以先前的剂量水平开始。 如果 MAD 发生在剂量水平 1，扩展队列将不会继续进行，试验将停止。

患者通过研究的途径：一旦患者同意参加试验，患者将进入筛选期。 这可以在拟议的研究治疗开始前持续 1 到 14 天。 作为筛选期的一部分，患者将被要求去诊所，在那里医生将完成体检、评估患者的生命体征和表现状态、测量患者的体重并收集患者的病史和任何相关信息。患者目前正在服用的药物。 还将要求患者进行常规血液检查和 MRI/PET-CT 扫描；如果这些已作为常规护理的一部分完成；在同意之前并在筛选时限内；结果可用于研究。 女性患者将被要求在确认研究资格之前最多 72 小时完成妊娠试验。 如果患者被确认符合条件，则患者将在化放疗开始前 2 周接受预加载剂量的派姆单抗（目前正在评估的剂量），然后每 3 周接受一次，直到患者完成所有 7 个周期，患者疾病进展，患者遭受太多副作用或患者决定不再希望参加研究。 在给予药物之前的每次门诊就诊进行治疗时，患者也将被要求去门诊，以便医生可以完成体检，评估患者的生命体征和表现状态，测量患者的体重并收集以下信息患者可能出现的任何副作用以及患者正在服用的任何药物。 在这次访问中，如果患者同意，患者可能还需要为常规血液检查和研究血液样本提供血液。 一旦所有上述评估都得到医生的验证，Pembrolizumab 将通过点滴进入患者的手臂，大约需要 30 分钟。 还将要求患者在近距离放疗前（第 5 周）、最后一次派姆单抗给药后（第 18 周）以及之后每 3 个月一次，持续 2 年或直到疾病进展、停药或开始另一种抗癌治疗。 这是为了了解随着患者继续研究，癌症发生了什么。 随访：当患者完成最后一剂 pembrolizumab 后，将要求患者在最后一剂 pembrolizumab 后 4 周进行治疗后随访，并在最后一剂后 19 周或开始新的治疗前进行安全性随访抗癌治疗；以先到者为准。 在治疗后跟进访问和 SFU 访问时，医生将完成体检，评估患者生命体征和表现状态，测量患者体重并收集有关患者癌症、患者可能出现的任何副作用和任何药物的信息病人正在服用。 患者还将接受常规血液检查。 如果患者已完成所有 8 剂给药并且在安全性随访 (SFU) 时没有进展，则将在 2 年内每 12 周检查一次患者的肿瘤进展和新抗癌治疗的启动情况，以检查疾病状态，如果患者已接受任何额外的抗癌治疗，直至进展、开始新的抗癌治疗、退出或完成研究。