Um estudo de pembrolizumabe e platina com radioterapia no câncer do colo do útero (PAPAYA)

O estudo foi desenvolvido para determinar a dosagem mais segura de pembrolizumabe a ser administrada em combinação com quimiorradioterapia e braquiterapia para pacientes com câncer de colo do útero localmente avançado. O estudo será realizado apenas no Royal Marsden Hospital e é aberto para que tanto o paciente quanto o médico saibam qual tratamento os pacientes estão recebendo. Os pacientes receberão pembrolizumabe em combinação com quimiorradioterapia e braquiterapia. Os pacientes serão testados contra 2 níveis de escalonamento de dose (Nível de Dose 1/2). Será implementada uma dose inicial de 100mg de pembrolizumabe. Se a toxicidade limitante da dose não for observada nesta dose, o pembrolizumabe será aumentado para 200 mg. Um mínimo de 3 pacientes serão necessários em cada nível de dose. Um intervalo mínimo de 1 semana deve ser deixado entre o recrutamento do primeiro e do segundo paciente em um novo nível de dosagem para mitigar vários pacientes que sofrem de qualquer toxicidade aguda.

• Se nenhuma toxicidade limitante da dose for observada em um nível de dose, pembrolizumabe será escalado para o próximo nível de dosagem.
• Se 1 em cada 3 pacientes apresentar toxicidade limitante da dose, a coorte será expandida para 6 pacientes.
• Se 1 em cada 6 pacientes apresentar DLT, a dose será aumentada para o próximo nível de dosagem.
• No entanto, se ≥ 2 em 6 pacientes apresentarem DLT, a dose máxima administrada (MAD) será atingida e o nível de dosagem anterior deverá ser usado para a fase de expansão. Se o MAD for atingido no nível de dose 1, a terapia combinada de pembrolizumabe, cisplatina e radioterapia não será considerada possível e o estudo será descontinuado. Uma vez determinado o MTD, o estudo entra na coorte de expansão, na qual outros 14 pacientes são tratados com a dosagem determinada de pembrolizumabe em combinação com radioterapia, braquiterapia e cisplatina. Para este estudo, as toxicidades limitantes da dose serão avaliadas pela presença de:

• >= Toxicidade gastrointestinal de grau 3

  o Excluindo toxicidade de grau 3 que se resolve para grau 2 dentro de 48 horas após tratamento médico

• Toxicidade hematológica, incluindo:

  • Trombocitopenia grau 3 com sangramento
  • Trombocitopenia grau 4
  • Neutropenia de grau 4 com duração >7 dias na ausência de suporte de fator de crescimento
  • Neutropenia de grau 4 de qualquer duração acompanhada de febre ≥ 38,5°C e/ou infecção sistêmica
  • Qualquer outra toxicidade hematológica de grau ≥4

• Toxicidade do sistema imunológico

  • Toxicidade imunológica de grau 4 que requer tratamento com corticosteroides
  • Toxicidade imunológica de grau 3 que requer tratamento com corticosteroides (maior que 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente) por mais de 12 semanas. (Para pacientes que necessitam de corticosteroides na avaliação de toxicidade da semana 12, o período de observação será continuado para monitorar este DLT)
• Interrupção do tratamento de radioterapia > 5 dias ou falha na conclusão da radioterapia externa e braquiterapia devido à toxicidade
• qualquer outra toxicidade não hematológica ≥Grau 3 (exceto náuseas e vômitos) que, na opinião do investigador, seja considerada limitante da dose.

O escalonamento para o próximo nível de dose não prosseguirá até que os seguintes critérios sejam satisfeitos:

• Se 0/3 dos pacientes experimentarem um escalonamento de DLT para o próximo nível de dose, pode prosseguir.

• Se 1/3 dos pacientes apresentar DLT, outros 3 pacientes serão recrutados no nível de dose.

  • Se 1/6 dos pacientes experimentarem um DLT, o escalonamento para o próximo nível de dose pode prosseguir.
  • Se ≥ 2/6 pacientes em um nível de dose específico experimentarem um DLT, a dose máxima tolerada será atingida e todos os pacientes na coorte de expansão serão recrutados no nível de dose anterior.
• Se 2/3 dos pacientes apresentarem DLT, a dose máxima tolerada será atingida e a fase de coorte de expansão começará no nível de dose anterior. Se o MAD ocorrer no nível de dose 1, a coorte de expansão não prosseguirá e o estudo será interrompido.

Percurso do paciente durante o estudo: Assim que o paciente consentir em participar do estudo, ele entrará no período de triagem. Isso pode durar de 1 a 14 dias antes do início proposto do tratamento do estudo. Como parte do período de triagem, o paciente deverá comparecer a uma clínica onde um médico fará um exame físico, avaliará os sinais vitais e o estado de desempenho do paciente, medirá o peso do paciente e coletará informações sobre o histórico médico do paciente e quaisquer medicamentos que o paciente está tomando atualmente. Os pacientes também serão solicitados a realizar exames de sangue de rotina e uma ressonância magnética/PET-TC; se estes tiverem sido concluídos como parte dos cuidados de rotina; antes do consentimento e dentro dos prazos de triagem; os resultados podem ser usados ​​para o estudo. As pacientes do sexo feminino serão solicitadas a fazer um teste de gravidez até 72 horas antes da confirmação da elegibilidade para o estudo. Se o paciente for confirmado como elegível, ele receberá uma dose pré-carga de pembrolizumabe (na dosagem atualmente sob avaliação) 2 semanas antes do início da quimiorradioterapia e, a seguir, a cada 3 semanas até que os pacientes tenham completado todos os 7 ciclos, o paciente a doença progride, o paciente sofre de muitos efeitos colaterais ou o paciente decide que não deseja mais participar do estudo. Durante o tratamento, em cada visita clínica antes da administração do medicamento, o paciente também deverá comparecer a uma clínica para que o médico possa fazer um exame físico, avaliar os sinais vitais e o estado de desempenho dos pacientes, medir o peso dos pacientes e coletar informações sobre quaisquer efeitos colaterais que o paciente possa ter e quaisquer medicamentos que o paciente esteja tomando. Nesta visita, o paciente também pode ser solicitado a doar sangue para exames de sangue de rotina e amostras de sangue para pesquisa, se o paciente consentir em fazer isso. Uma vez que todas as avaliações acima tenham sido verificadas pelo médico, Pembrolizumab será administrado por gotejamento no braço do paciente, o que levará aproximadamente 30 minutos. Os pacientes também serão solicitados a comparecer a uma consulta de ressonância magnética/PET-CT na pré-braquiterapia (semana 5), ​​após a última dose de pembrolizumabe (semana 18) e depois a cada 3 meses por 2 anos ou até a progressão da doença, descontinuação ou início de outro tratamento antineoplásico. Isso é para ver o que está acontecendo com o câncer enquanto o paciente continua no estudo. Acompanhamento: Quando um paciente completar sua última dose de pembrolizumabe, o paciente será solicitado a comparecer à visita de acompanhamento pós-tratamento 4 semanas após a última dose de pembrolizumabe e um acompanhamento de segurança 19 semanas após a última dose ou antes do início de uma nova terapia anticancerígena; o que ocorrer primeiro. Na visita de acompanhamento pós-tratamento e na visita da SFU, o médico fará um exame físico, avaliará os sinais vitais e o estado de desempenho do paciente, medirá o peso do paciente e coletará informações sobre o câncer do paciente, quaisquer efeitos colaterais que o paciente possa ter e quaisquer medicamentos o paciente está tomando. Os pacientes também terão exames de sangue de rotina. Se o paciente tiver completado todas as 8 doses e não tiver progredido no acompanhamento de segurança (SFU), o paciente será revisado quanto à progressão do tumor e início de novos tratamentos anticancerígenos a cada 12 semanas por 2 anos para revisar o estado da doença e se os pacientes receberam quaisquer tratamentos anticâncer adicionais até a progressão, início de uma nova terapia anticâncer, retirada ou conclusão do estudo.