Une étude sur le pembrolizumab et le platine avec radiothérapie dans le cancer du col de l'utérus (PAPAYA)

L'étude est conçue pour déterminer la posologie la plus sûre de pembrolizumab à administrer en association avec la chimioradiothérapie et la curiethérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé. L'étude sera menée à l'hôpital Royal Marsden uniquement et est ouverte afin que le patient et le médecin sachent quel traitement les patients reçoivent. Les patients recevront du pembrolizumab en association avec la chimioradiothérapie et la curiethérapie. Les patients seront testés contre 2 niveaux d'escalade de dose (niveau de dose 1/2). Une dose initiale de 100mg de pembrolizumab sera mise en place. Si aucune toxicité limitant la dose n'est observée à cette dose, le pembrolizumab sera augmenté à 200 mg. Un minimum de 3 patients sera requis à chaque niveau de dose. Un intervalle minimum de 1 semaine doit être laissé entre le recrutement du premier et du deuxième patient dans un nouveau niveau de dosage pour atténuer le risque que plusieurs patients souffrent de toute toxicité aiguë.

• Si aucune toxicité limitant la dose n'est observée à un niveau de dose, le pembrolizumab sera augmenté au niveau de dosage suivant.
• Si 1 patient sur 3 présente une toxicité limitant la dose, la cohorte sera étendue à 6 patients.
• Si 1 patient sur 6 subit une DLT, la dose sera augmentée au niveau de dosage suivant.
• Cependant, si ≥ 2 patients sur 6 subissent une DLT, la dose maximale administrée (MAD) aura été atteinte et le niveau de dosage précédent devra être utilisé pour la phase d'expansion. Si le MAD est atteint au niveau de dose 1, l'association de pembrolizumab, de cisplatine et de radiothérapie ne sera pas considérée comme possible et l'essai sera interrompu. Une fois la DMT déterminée, l'essai entre dans la cohorte d'expansion, dans laquelle 14 autres patients sont traités avec la dose déterminée de pembrolizumab en association avec la radiothérapie, la curiethérapie et le cisplatine. Pour cette étude les toxicités limitant la dose seront évaluées par la présence de :

• >= Toxicité gastro-intestinale de grade 3

  o Hors toxicité de grade 3 qui se résorbe en grade 2 dans les 48 heures suivant la prise en charge médicale

• Toxicité hématologique dont :

  • Thrombocytopénie de grade 3 avec saignement
  • Thrombocytopénie de grade 4
  • Neutropénie de grade 4 durant > 7 jours en l'absence de facteur de croissance
  • Neutropénie de grade 4 de toute durée accompagnée de fièvre ≥ 38,5 °C et/ou d'infection systémique
  • Toute autre toxicité hématologique de grade ≥4

• Toxicité du système immunitaire

  • Toxicité immunitaire de grade 4 nécessitant un traitement par corticoïdes
  • Toxicité immunitaire de grade 3 nécessitant une corticothérapie (plus de 10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente) pendant plus de 12 semaines. (Pour les patients nécessitant des corticostéroïdes à la semaine 12 de l'évaluation de la toxicité, la période d'observation se poursuivra pour surveiller ce DLT)
• Interruption du traitement de radiothérapie > 5 jours ou non-achèvement de la radiothérapie externe et de la curiethérapie en raison d'une toxicité
• toute autre toxicité non hématologique de grade ≥ 3 (à l'exception des nausées et des vomissements) qui, de l'avis de l'investigateur, est considérée comme limitant la dose.

L'escalade vers le niveau de dose suivant ne se poursuivra pas tant que les critères suivants ne seront pas satisfaits :

• Si 0/3 des patients subissent une escalade DLT au niveau de dose suivant peut se poursuivre.

• Si 1/3 des patients subissent une DLT, 3 autres patients seront recrutés au niveau de la dose.

  • Si 1 patient sur 6 subit une DLT, l'escalade vers le niveau de dose suivant peut se poursuivre.
  • Si ≥ 2/6 patients à un niveau de dose spécifique subissent une DLT, la dose maximale tolérée aura été atteinte et tous les patients de la cohorte d'expansion seront recrutés au niveau de dose précédent.
• Si 2/3 patients subissent une DLT, la dose maximale tolérée aura été atteinte et la phase de cohorte d'expansion commencera au niveau de dose précédent. Si le MAD se produit au niveau de dose 1, la cohorte d'expansion ne se poursuivra pas et l'essai sera arrêté.

Parcours du patient tout au long de l'étude : Une fois que le patient aura consenti à participer à l'essai, il entrera dans la période de sélection. Cela peut durer de 1 à 14 jours avant le début proposé du traitement à l'étude. Dans le cadre de la période de dépistage, le patient devra se rendre dans une clinique où un médecin effectuera un examen physique, évaluera les signes vitaux et l'état de performance du patient, mesurera le poids du patient et recueillera des informations sur les antécédents médicaux du patient et tout médicaments que le patient prend actuellement. Les patients seront également invités à effectuer des tests sanguins de routine et une IRM/PET-CT ; si ceux-ci ont été effectués dans le cadre des soins de routine ; avant le consentement et dans les délais de dépistage ; les résultats peuvent être utilisés pour l'étude. Les patientes seront invitées à effectuer un test de grossesse jusqu'à 72 heures avant la confirmation de l'éligibilité à l'étude. Si le patient est confirmé comme éligible, le patient recevra une dose de précharge de pembrolizumab (à la posologie actuellement en cours d'évaluation) 2 semaines avant le début de la chimioradiothérapie, puis toutes les 3 semaines jusqu'à ce que les patients aient terminé les 7 cycles, le patient la maladie progresse, le patient souffre de trop d'effets secondaires ou le patient décide qu'il ne souhaite plus participer à l'étude. Pendant le traitement, à chaque visite à la clinique avant que le médicament ne soit administré, le patient devra également se rendre dans une clinique afin que le médecin puisse effectuer un examen physique, évaluer les signes vitaux et l'état de performance du patient, mesurer le poids du patient et collecter des informations sur tout effet secondaire que le patient peut avoir et tout médicament que le patient prend. Lors de cette visite, le patient peut également être tenu de donner du sang pour des analyses de sang de routine et des échantillons de sang de recherche s'il y a consenti. Une fois que toutes les évaluations ci-dessus ont été vérifiées par le médecin, le pembrolizumab sera administré par un goutte-à-goutte dans le bras du patient qui prendra environ 30 minutes. Les patients seront également invités à se présenter à une visite pour une IRM/TEP-TDM en pré-curiethérapie (semaine 5), après la dernière dose de pembrolizumab (semaine 18) puis tous les 3 mois pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie, arrêt ou initiation d'un autre traitement anticancéreux. Il s'agit de voir ce qui arrive au cancer pendant que le patient poursuit l'étude. Suivi : lorsqu'un patient termine sa dernière dose de pembrolizumab, il lui sera demandé d'assister à une visite de suivi post-traitement 4 semaines après sa dernière dose de pembrolizumab et à un suivi de sécurité 19 semaines après sa dernière dose ou avant le début d'une nouvelle traitement anticancéreux, selon la première éventualité. Lors de la visite de suivi post-traitement et de la visite SFU, le médecin procédera à un examen physique, évaluera les signes vitaux et l'état de performance du patient, mesurera le poids du patient et collectera des informations sur le cancer du patient, les effets secondaires que le patient peut avoir et les médicaments. le patient prend. Les patients subiront également des prélèvements sanguins de routine. Si le patient a terminé les 8 doses et n'a pas progressé lors du suivi de sécurité (SFU), le patient sera revu pour la progression tumorale et l'initiation de nouveaux traitements anticancéreux toutes les 12 semaines pendant 2 ans pour revoir l'état de la maladie et si les patients ont reçu des traitements anticancéreux supplémentaires jusqu'à la progression, l'initiation d'un nouveau traitement anticancéreux, l'arrêt ou la fin de l'étude.