Исследование пембролизумаба и платины при лучевой терапии рака шейки матки (PAPAYA)

Исследование предназначено для определения наиболее безопасной дозы пембролизумаба для применения в сочетании с химиолучевой терапией и брахитерапией у пациентов с местнораспространенным раком шейки матки. Исследование будет проводиться только в Королевской больнице Марсдена и является открытым, поэтому и пациент, и врач будут знать, какое лечение получают пациенты. Пациенты будут получать пембролизумаб в сочетании с химиолучевой терапией и брахитерапией. Пациенты будут проверены на 2 уровня увеличения дозы (уровень дозы 1/2). Будет введена начальная доза пембролизумаба 100 мг. Если дозолимитирующая токсичность не наблюдается при этой дозе, дозу пембролизумаба увеличивают до 200 мг. Для каждого уровня дозы потребуется как минимум 3 пациента. Минимальный промежуток в 1 неделю должен быть оставлен между набором первого и второго пациента в новом уровне дозировки, чтобы уменьшить количество пациентов, страдающих от любой острой токсичности.

• Если при уровне дозы не наблюдается токсичности, ограничивающей дозу, дозировку пембролизумаба повышают до следующего уровня.
• Если у 1 из 3 пациентов наблюдается токсичность, ограничивающая дозу, то когорта будет расширена до 6 пациентов.
• Если у 1 из 6 пациентов возникает ДЛТ, то доза будет увеличена до следующего уровня дозирования.
• Однако, если у ≥ 2 из 6 пациентов развивается ТЛТ, то максимальная введенная доза (MAD) будет достигнута, и для фазы расширения следует использовать предыдущий уровень дозировки. Если MAD достигается на уровне дозы 1, комбинированная терапия пембролизумабом, цисплатином и лучевой терапией не будет считаться возможной, и исследование будет прекращено. После определения MTD исследование переходит в когорту расширения, в которой еще 14 пациентов лечат определенной дозой пембролизумаба в сочетании с лучевой терапией, брахитерапией и цисплатином. Для этого исследования токсичность, ограничивающая дозу, будет оцениваться по наличию:

• >= желудочно-кишечная токсичность 3 степени

  o За исключением 3-й степени токсичности, которая разрешается до 2-й степени в течение 48 часов после медикаментозного лечения.

• Гематологическая токсичность, в том числе:

  • Тромбоцитопения 3 степени с кровотечением
  • Тромбоцитопения 4 степени
  • Нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней при отсутствии поддержки факторами роста
  • Нейтропения 4 степени любой продолжительности, сопровождающаяся лихорадкой ≥ 38,5°С и/или системной инфекцией
  • Любая другая гематологическая токсичность ≥4 степени

• Токсичность иммунной системы

  • Иммунотоксичность 4 степени, требующая лечения кортикостероидами
  • Иммунная токсичность 3 степени, требующая лечения кортикостероидами (преднизон более 10 мг/день или эквивалентная доза) в течение более 12 недель. (Для пациентов, нуждающихся в кортикостероидах при оценке токсичности на 12-й неделе, период наблюдения будет продолжен для мониторинга этого DLT)
• Прерывание лучевой терапии более чем на 5 дней или невозможность завершения дистанционной лучевой терапии и брахитерапии из-за токсичности
• любая другая негематологическая токсичность ≥3 степени (за исключением тошноты и рвоты), которая, по мнению исследователя, считается ограничивающей дозу.

Повышение до следующего уровня дозы не будет продолжаться до тех пор, пока не будут удовлетворены следующие критерии:

• Если у 0/3 пациентов наблюдается ДЛТ, можно продолжить эскалацию дозы до следующего уровня.

• Если у 1/3 пациентов возникнет ДЛТ, еще 3 пациента будут набраны на уровне дозы.

  • Если у 1/6 пациентов наблюдается ДЛТ, может продолжаться эскалация до следующего уровня дозы.
  • Если ≥ 2/6 пациентов с определенным уровнем дозы испытывают ДЛТ, будет достигнута максимально переносимая доза, и все пациенты в расширенной когорте будут набраны на предыдущем уровне дозы.
• Если у 2/3 пациентов наблюдается ДЛТ, то максимальная переносимая доза будет достигнута, и фаза расширения когорты начнется с предыдущего уровня дозы. Если MAD возникает при уровне дозы 1, расширенная когорта не будет продолжена, и исследование будет остановлено.

Путь пациента в исследовании: после того, как пациент даст согласие на участие в исследовании, он начнет период скрининга. Это может длиться от 1 до 14 дней до предполагаемого начала исследуемого лечения. В рамках периода скрининга пациент должен будет посетить клинику, где врач проведет медицинский осмотр, оценит жизненные показатели и состояние здоровья пациента, измерит вес пациента и соберет информацию об истории болезни пациента и любой другой информации. препараты, которые пациент принимает в настоящее время. Пациентов также попросят сдать рутинные анализы крови и МРТ/ПЭТ-КТ; если они были проведены в рамках обычного ухода, до согласия и в установленные сроки скрининга; результаты могут быть использованы для исследования. Пациенткам женского пола будет предложено пройти тест на беременность не позднее, чем за 72 часа до подтверждения права на участие в исследовании. Если подтвердится, что пациент соответствует критериям, то он будет получать преднагрузочную дозу пембролизумаба (в дозировке, которая в настоящее время оценивается) за 2 недели до начала химиолучевой терапии, а затем каждые 3 недели, пока пациенты не завершат все 7 циклов. болезнь прогрессирует, пациент страдает от слишком большого количества побочных эффектов или пациент решает, что больше не хочет принимать участие в исследовании. Во время лечения при каждом визите в клинику перед введением препарата пациент также должен будет посещать клинику, чтобы врач мог пройти физикальное обследование, оценить жизненные показатели пациентов и их функциональное состояние, измерить вес пациентов и собрать информацию о любые побочные эффекты, которые могут быть у пациента, и любые лекарства, которые пациент принимает. Во время этого визита от пациента также может потребоваться сдать кровь для обычных анализов крови и образцов крови для исследований, если пациент дал на это согласие. После того, как все вышеперечисленные оценки будут проверены врачом, пембролизумаб будет введен пациенту в виде капельницы в руку, что займет приблизительно 30 минут. Пациентов также попросят посетить МРТ/ПЭТ-КТ перед брахитерапией (5-я неделя), после последней дозы пембролизумаба (18-я неделя), а затем каждые 3 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания, прекращения или начало другого противоракового лечения. Это делается для того, чтобы увидеть, что происходит с раком, пока пациент продолжает исследование. Последующее наблюдение: когда пациент завершает прием последней дозы пембролизумаба, его попросят посетить контрольный визит после лечения через 4 недели после приема последней дозы пембролизумаба и контрольный осмотр по вопросам безопасности через 19 недель после приема последней дозы или до начала нового курса лечения. противораковая терапия, в зависимости от того, что наступит раньше. Во время контрольного визита после лечения и визита SFU врач проведет медицинский осмотр, оценит жизненные показатели пациента и его функциональное состояние, измерит вес пациента и соберет информацию о раке пациента, любых побочных эффектах, которые могут быть у пациента, и любых лекарствах. принимает больной. У пациентов также будут брать рутинную кровь. Если пациент принял все 8 доз и при последующем наблюдении за безопасностью (SFU) прогресса не произошло, пациент будет обследован на предмет прогрессирования опухоли и начала нового противоракового лечения каждые 12 недель в течение 2 лет для проверки статуса заболевания и, если пациенты получали какое-либо дополнительное противораковое лечение до прогрессирования, начала новой противораковой терапии, выхода из исследования или завершения исследования.