Eine Studie zu Pembrolizumab und Platin mit Strahlentherapie bei Gebärmutterhalskrebs (PAPAYA)

Die Studie soll die sicherste Dosierung von Pembrolizumab bestimmen, die in Kombination mit Radiochemotherapie und Brachytherapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs gegeben werden kann. Die Studie wird nur am Royal Marsden Hospital durchgeführt und ist offen, sodass sowohl der Patient als auch der Arzt wissen, welche Behandlung die Patienten erhalten. Die Patienten erhalten Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie und Brachytherapie. Die Patienten werden gegen 2 Dosiseskalationsstufen (Dosisstufe 1/2) getestet. Eine Anfangsdosis von 100 mg Pembrolizumab wird implementiert. Wenn bei dieser Dosis keine dosislimitierende Toxizität beobachtet wird, wird Pembrolizumab auf 200 mg eskaliert. Für jede Dosisstufe sind mindestens 3 Patienten erforderlich. Zwischen der Rekrutierung des ersten und zweiten Patienten in einer neuen Dosierungsstufe sollte eine Mindestlücke von 1 Woche eingehalten werden, um zu verhindern, dass mehrere Patienten an akuter Toxizität leiden.

• Wenn bei einer Dosisstufe keine dosislimitierende Toxizität beobachtet wird, wird Pembrolizumab auf die nächste Dosisstufe eskaliert.
• Wenn bei 1 von 3 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt, wird die Kohorte auf 6 Patienten erweitert.
• Wenn bei 1 von 6 Patienten eine DLT auftritt, wird die Dosis auf die nächste Dosisstufe erhöht.
• Wenn jedoch bei ≥ 2 von 6 Patienten eine DLT auftritt, ist die maximal verabreichte Dosis (MAD) erreicht und die vorherige Dosierung sollte für die Expansionsphase verwendet werden. Wenn die MAD auf Dosisstufe 1 erreicht wird, wird die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab, Cisplatin und Strahlentherapie nicht als möglich angesehen und die Studie abgebrochen. Sobald die MTD bestimmt wurde, geht die Studie in die Expansionskohorte über, in der weitere 14 Patienten mit der festgelegten Dosierung von Pembrolizumab in Kombination mit Strahlentherapie, Brachytherapie und Cisplatin behandelt werden. Für diese Studie werden die dosislimitierenden Toxizitäten anhand des Vorhandenseins von Folgendem bewertet:

• >=Magen-Darm-Toxizität Grad 3

  o Ausgenommen Toxizität Grad 3, die sich innerhalb von 48 Stunden nach medizinischer Behandlung auf Grad 2 zurückbildet

• Hämatologische Toxizität einschließlich:

  • Thrombozytopenie Grad 3 mit Blutungen
  • Thrombozytopenie Grad 4
  • Grad-4-Neutropenie mit einer Dauer von > 7 Tagen ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren
  • Neutropenie Grad 4 beliebiger Dauer, begleitet von Fieber ≥ 38,5 °C und/oder systemischer Infektion
  • Jede andere hämatologische Toxizität Grad ≥4

• Toxizität des Immunsystems

  • Immuntoxizität Grad 4, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden erfordert
  • Immuntoxizität Grad 3, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis) für mehr als 12 Wochen erfordert. (Bei Patienten, die in Woche 12 der Toxizitätsbeurteilung Kortikosteroide benötigen, wird der Beobachtungszeitraum fortgesetzt, um diesen DLT zu überwachen.)
• Unterbrechung der Strahlentherapiebehandlung > 5 Tage oder Nichtbeendigung der externen Strahlentherapie und Brachytherapie aufgrund von Toxizität
• jede andere nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 (außer Übelkeit und Erbrechen), die nach Meinung des Prüfarztes als dosisbegrenzend angesehen wird.

Die Eskalation auf die nächste Dosisstufe erfolgt erst, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Wenn bei 0/3 Patienten eine DLT-Eskalation auftritt, kann mit der nächsten Dosisstufe fortgefahren werden.

• Wenn bei 1/3 Patienten eine DLT auftritt, werden weitere 3 Patienten auf der Dosisstufe rekrutiert.

  • Wenn bei 1/6 Patienten eine DLT auftritt, kann mit der Eskalation auf die nächste Dosisstufe fortgefahren werden.
  • Wenn bei ≥ 2/6 Patienten in einer bestimmten Dosisstufe eine DLT auftritt, ist die maximal tolerierte Dosis erreicht und alle Patienten in der Expansionskohorte werden mit der vorherigen Dosisstufe rekrutiert.
• Wenn bei 2/3 Patienten eine DLT auftritt, ist die maximal tolerierte Dosis erreicht und die Phase der Expansionskohorte beginnt mit der vorherigen Dosisstufe. Wenn die MAD bei Dosisstufe 1 auftritt, wird die Expansionskohorte nicht fortgesetzt und die Studie wird abgebrochen.

Patient Pathway through the Study: Sobald der Patient der Teilnahme an der Studie zustimmt, tritt der Patient in den Screening-Zeitraum ein. Dies kann 1 bis 14 Tage vor dem vorgeschlagenen Beginn der Studienbehandlung dauern. Als Teil des Screening-Zeitraums muss der Patient eine Klinik aufsuchen, in der ein Arzt eine körperliche Untersuchung durchführt, die Vitalfunktionen und den Leistungsstatus des Patienten beurteilt, das Gewicht des Patienten misst und Informationen über die Krankengeschichte des Patienten und andere sammelt Medikamente, die der Patient derzeit einnimmt. Die Patienten werden auch gebeten, sich routinemäßigen Blutuntersuchungen und einem MRT/PET-CT-Scan zu unterziehen; wenn diese im Rahmen der Routinebehandlung durchgeführt wurden; vor der Einwilligung und innerhalb der Screening-Zeitlinien; die Ergebnisse können für die Studie verwendet werden. Patientinnen werden gebeten, bis zu 72 Stunden vor der Bestätigung der Eignung für die Studie einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Wenn der Patient als geeignet bestätigt wird, erhält der Patient 2 Wochen vor Beginn der Radiochemotherapie und dann alle 3 Wochen eine Vorbelastungsdosis Pembrolizumab (mit der derzeit geprüften Dosierung), bis der Patient alle 7 Zyklen abgeschlossen hat Krankheit fortschreitet, der Patient unter zu vielen Nebenwirkungen leidet oder der Patient entscheidet, nicht mehr an der Studie teilnehmen zu wollen. Während der Behandlung muss der Patient bei jedem Klinikbesuch vor der Verabreichung des Medikaments auch eine Klinik aufsuchen, damit der Arzt eine körperliche Untersuchung durchführen, die Vitalfunktionen und den Leistungsstatus des Patienten beurteilen, das Gewicht des Patienten messen und Informationen darüber sammeln kann alle Nebenwirkungen, die der Patient haben könnte, und alle Medikamente, die der Patient einnimmt. Bei diesem Besuch kann der Patient auch aufgefordert werden, Blut für routinemäßige Blutuntersuchungen und Forschungsblutproben zu spenden, wenn der Patient dem zugestimmt hat. Sobald alle oben genannten Beurteilungen vom Arzt bestätigt wurden, wird Pembrolizumab durch einen Tropf in den Arm des Patienten verabreicht, was etwa 30 Minuten dauern wird. Die Patienten werden auch gebeten, vor der Brachytherapie (Woche 5), nach der letzten Pembrolizumab-Dosis (Woche 18) und dann alle 3 Monate für 2 Jahre oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Absetzen oder zu einem Besuch für ein MRT/PET-CT teilzunehmen Einleitung einer anderen Krebsbehandlung. Dies dient dazu, zu sehen, was mit dem Krebs passiert, während der Patient die Studie fortsetzt. Nachsorge: Wenn ein Patient seine letzte Pembrolizumab-Dosis beendet hat, wird der Patient 4 Wochen nach seiner letzten Pembrolizumab-Dosis zu einer Nachsorgeuntersuchung und 19 Wochen nach seiner letzten Dosis oder vor Beginn einer neuen zur Sicherheitsnachsorge gebeten Anti-Krebs-Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt. Beim Nachsorgebesuch nach der Behandlung und beim SFU-Besuch führt der Arzt eine körperliche Untersuchung durch, bewertet die Vitalzeichen und den Leistungsstatus des Patienten, misst das Gewicht des Patienten und sammelt Informationen über den Krebs des Patienten, etwaige Nebenwirkungen des Patienten und etwaige Medikamente der Patient nimmt. Den Patienten wird auch routinemäßig Blut abgenommen. Wenn der Patient alle 8 Dosen abgeschlossen hat und bei der Sicherheitsnachsorge (SFU) keine Fortschritte gemacht hat, wird der Patient 2 Jahre lang alle 12 Wochen auf Tumorprogression und Einleitung neuer Krebsbehandlungen überprüft, um den Krankheitsstatus und ggf die Patienten bis zum Fortschreiten, Beginn einer neuen Krebstherapie, Abbruch oder Abschluss der Studie zusätzliche Krebsbehandlungen erhalten haben.