A pembrolizumab és a platina vizsgálata sugárterápiával a méhnyakrákban (PAPAYA)

A vizsgálat célja, hogy meghatározza a pembrolizumab legbiztonságosabb adagját kemoradioterápiával és brachyterápiával kombinálva a lokálisan előrehaladott méhnyakrákban szenvedő betegek számára. A vizsgálatot csak a Royal Marsden Kórházban fogják lefolytatni, és nyílt, így a páciens és az orvos is tudni fogja, milyen kezelésben részesülnek a betegek. A betegek pembrolizumabot kapnak kemoradioterápiával és brachyterápiával kombinálva. A betegeket 2 dózisemelési szint (1/2 dózisszint) alapján tesztelik. A pembrolizumab kezdeti adagja 100 mg lesz. Ha ennél a dózisnál nem figyelhető meg dóziskorlátozó toxicitás, a pembrolizumab adagját 200 mg-ra emelik. Minden dózisszintnél legalább 3 betegre lesz szükség. Minimum 1 hét szünetet kell hagyni az első és a második beteg új adagolási szintre történő felvétele között, hogy csökkentsék a több akut toxicitásban szenvedő beteget.

• Ha egy dózisszintnél nem észlelhető dóziskorlátozó toxicitás, a pembrolizumab a következő adagolási szintre emelkedik.
• Ha 3 betegből 1 tapasztal dóziskorlátozó toxicitást, akkor a kohorsz 6 betegre bővül.
• Ha 6 betegből 1 tapasztal DLT-t, akkor az adagot a következő adagolási szintre emelik.
• Ha azonban 6 betegből ≥ 2 tapasztal DLT-t, akkor a maximális beadott dózist (MAD) elérték, és a korábbi adagolási szintet kell használni a kiterjesztési fázishoz. Ha a MAD-t az 1. dózisszinten érik el, a pembrolizumab, ciszplatin és sugárterápia kombinációs terápia nem tekinthető lehetségesnek, és a vizsgálatot leállítják. Az MTD meghatározása után a vizsgálat belép a kiterjesztett kohorszba, ahol további 14 beteget kezelnek a meghatározott dózisú pembrolizumab sugárkezeléssel, brachyterápiával és ciszplatinnal kombinálva. Ebben a vizsgálatban a dózist korlátozó toxicitást a következők jelenléte alapján kell értékelni:

• >=3. fokozatú gasztrointesztinális toxicitás

  o Kivéve a 3. fokozatú toxicitást, amely az orvosi kezelést követő 48 órán belül 2. fokozatúvá válik

• Hematológiai toxicitás, beleértve:

  • 3. fokozatú thrombocytopenia vérzéssel
  • 4. fokozatú thrombocytopenia
  • 4. fokozatú neutropenia, amely több mint 7 napig tart növekedési faktor támogatás hiányában
  • 4. fokozatú neutropenia, bármilyen időtartamú ≥ 38,5°C-os lázzal és/vagy szisztémás fertőzéssel
  • Bármilyen más ≥4-es fokozatú hematológiai toxicitás

• Immunrendszeri toxicitás

  • 4. fokozatú immuntoxicitás, amely kortikoszteroid kezelést igényel
  • 3. fokozatú immuntoxicitás, amely kortikoszteroid kezelést igényel (nagyobb, mint 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) több mint 12 hétig. (Azoknál a betegeknél, akiknek kortikoszteroidra volt szükségük a 12. heti toxicitási értékelésnél, a megfigyelési időszak folytatódik ennek a DLT-nek a monitorozására)
• A sugárterápiás kezelés megszakítása > 5 nap vagy a külső sugárkezelés és a brachyterápia befejezésének elmulasztása toxicitás miatt
• minden egyéb ≥3. fokozatú nem hematológiai toxicitás (kivéve a hányingert és hányást), amely a vizsgáló véleménye szerint dóziskorlátozónak minősül.

A következő dózisszintre való emelés addig nem folytatódik, amíg a következő kritériumok nem teljesülnek:

• Ha a betegek 0/3-ánál a DLT a következő dózisszintre emelkedik, folytathatja.

• Ha a betegek 1/3-a DLT-t tapasztal, további 3 beteget vesznek fel a dózisszinten.

  • Ha a betegek 1/6-a tapasztal DLT-t, akkor folytatható a következő dózisszintre való emelés.
  • Ha egy adott dózisszinten ≥ 2/6 beteg tapasztal DLT-t, akkor a rendszer elérte a maximális tolerált dózist, és a kiterjesztett csoportba tartozó összes beteget az előző dózisszinten veszik fel.
• Ha a betegek 2/3-a DLT-t tapasztal, akkor a maximálisan tolerálható dózist elérték, és az expanziós kohorsz fázis az előző dózisszinten kezdődik. Ha a MAD az 1. dózisszinten jelentkezik, a bővítési kohorsz nem megy előre, és a kísérlet leáll.

A beteg útja a vizsgálaton: Amint a páciens beleegyezik a vizsgálatba, a beteg belép a szűrési időszakba. Ez a vizsgálati kezelés javasolt kezdete előtt 1-14 napig tarthat. A szűrési időszak részeként a páciensnek el kell mennie egy klinikára, ahol az orvos elvégzi a fizikális vizsgálatot, felméri a betegek életjeleit és teljesítőképességét, megméri a betegek súlyát, valamint információkat gyűjt a betegek kórtörténetéről milyen gyógyszereket szed a beteg. A betegeket rutin vérvizsgálatra és MRI/PET-CT-vizsgálatra is felkérik; ha ezeket a rutin ellátás részeként végezték el; a beleegyezés előtt és a szűrési határidőn belül; az eredmények felhasználhatók a vizsgálathoz. A női betegeket felkérik, hogy végezzenek terhességi tesztet a vizsgálatra való alkalmasság megerősítése előtt legfeljebb 72 órával. Ha a beteg alkalmasnak bizonyult, akkor a beteg egy töltő adag pembrolizumabot kap (a jelenleg értékelés alatt álló dózisban) 2 héttel a kemoradioterápia megkezdése előtt, majd 3 hetente, amíg a betegek be nem fejezik mind a 7 ciklust. a betegség előrehalad, a beteg túl sok mellékhatástól szenved, vagy a beteg úgy dönt, hogy nem kíván többé részt venni a vizsgálatban. A kezelés során minden klinikalátogatásnál a gyógyszer beadása előtt a betegnek szintén el kell mennie a klinikára, hogy az orvos elvégezhesse a fizikális vizsgálatot, felmérhesse a betegek életjeleit és teljesítőképességét, megmérhesse a betegek súlyát és információkat gyűjthessen a beteg esetleges mellékhatásai és a beteg által szedett gyógyszerek. Ezen a vizit alkalmával a betegtől véradást is kérhetnek rutin vérvizsgálatokhoz és vérminták kutatásához, ha a beteg ehhez hozzájárult. Miután a fenti értékeléseket az orvos ellenőrizte, a pembrolizumabot a beteg karjába csepegtetve kell beadni, ami körülbelül 30 percet vesz igénybe. A betegeket a brachyterápia előtti időszakban (5. hét), az utolsó pembrolizumab adag beadása után (18. hét), majd 3 havonta 2 éven keresztül, vagy a betegség progressziójáig, a kezelés abbahagyásáig, ill. újabb rákellenes kezelés megkezdése. Ez azt jelenti, hogy lássuk, mi történik a rákkal, miközben a páciens folytatja a vizsgálatot. Nyomon követés: Amikor a beteg befejezi az utolsó pembrolizumab adagját, a beteget felkérik, hogy vegyen részt a kezelés utáni utóellenőrzésen 4 héttel az utolsó pembrolizumab adag után, és egy biztonsági vizsgálaton az utolsó adagtól számított 19. héten vagy egy új kezelés megkezdése előtt. rákellenes terápia; amelyik előbb bekövetkezik. A kezelés utáni utóellenőrzésen és az SFU látogatáson az orvos fizikális vizsgálatot végez, felméri a beteg életjeleit és teljesítőképességét, megméri a beteg súlyát, és információkat gyűjt a páciens rákos megbetegedéseiről, a beteg esetleges mellékhatásairól és a gyógyszerekről. a beteg szed. A betegeket rutinszerűen vérvételre is sor kerül. Ha a beteg mind a 8 adagot beadta, és a biztonsági követés (SFU) során nem javult, a beteget 2 éven keresztül 12 hetente felülvizsgálják a daganat progressziója szempontjából és új rákellenes kezelések megkezdését, hogy felülvizsgálják a betegség állapotát, és ha a betegek bármilyen további rákellenes kezelésben részesültek a progresszióig, egy új rákellenes terápia megkezdéséig, a vizsgálat visszavonásáig vagy befejezéséig.