En studie av Pembrolizumab och platina med strålbehandling vid livmoderhalscancer (PAPAYA)

Studien är utformad för att fastställa den säkraste dosen av pembrolizumab som ska ges i kombination med kemoradioterapi och brachyterapi för patienter med lokalt avancerad livmoderhalscancer. Studien kommer endast att genomföras på Royal Marsden Hospital och är öppen så att både patient och läkare kommer att veta vilken behandling patienter får. Patienterna kommer att få pembrolizumab i kombination med kemoradioterapi och brachyterapi. Patienterna kommer att testas mot 2 dosökningsnivåer (dosnivå 1/2). En initial dos på 100 mg pembrolizumab kommer att implementeras. Om dosbegränsande toxicitet inte observeras vid denna dos, kommer pembrolizumab att eskaleras till 200 mg. Minst 3 patienter kommer att behövas vid varje dosnivå. Ett minsta gap på 1 vecka bör lämnas mellan rekryteringen av den första och andra patienten i en ny doseringsnivå för att mildra mot flera patienter som lider av akut toxicitet.

• Om ingen dosbegränsande toxicitet observeras vid en dosnivå kommer pembrolizumab att eskaleras till nästa doseringsnivå.
• Om 1 av 3 patienter upplever en dosbegränsande toxicitet kommer kohorten att utökas till 6 patienter.
• Om 1 av 6 patienter upplever en DLT kommer dosen att eskaleras till nästa doseringsnivå.
• Men om ≥ 2 av 6 patienter upplever en DLT kommer den maximala administrerade dosen (MAD) att ha uppnåtts och den tidigare doseringsnivån bör användas för expansionsfasen. Om MAD uppnås vid dosnivå 1 kommer kombinationsbehandlingen av pembrolizumab, cisplatin och strålbehandling inte att anses möjlig och prövningen avbryts. När MTD har fastställts går studien in i expansionskohorten där ytterligare 14 patienter behandlas med den bestämda dosen av pembrolizumab i kombination med strålbehandling, brachyterapi och cisplatin. För denna studie kommer den dosbegränsande toxiciteten att bedömas genom närvaron av:

• >=Grad 3 gastrointestinal toxicitet

  o Exklusive grad 3 toxicitet som går över till grad 2 inom 48 timmar efter medicinsk behandling

• Hematologisk toxicitet inklusive:

  • Grad 3 trombocytopeni med blödning
  • Grad 4 trombocytopeni
  • Grad 4 neutropeni som varar >7 dagar i frånvaro av tillväxtfaktorstöd
  • Grad 4 neutropeni oavsett varaktighet åtföljd av feber ≥ 38,5°C och/eller systemisk infektion
  • All annan hematologisk toxicitet av grad ≥4

• Immunsystemets toxicitet

  • Grad 4 immuntoxicitet som kräver behandling med kortikosteroider
  • Grad 3 immuntoxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (mer än 10 mg/dag prednison eller motsvarande dos) i mer än 12 veckor. (För patienter som behöver kortikosteroider vid vecka 12 toxicitetsbedömning, kommer observationsperioden att fortsätta för att övervaka denna DLT)
• Strålbehandlingsavbrott > 5 dagar eller misslyckande med att slutföra extern strålbehandling och brakyterapi på grund av toxicitet
• någon annan ≥Grad 3 icke-hematologisk toxicitet (förutom illamående och kräkningar) som enligt utredarens åsikt anses vara dosbegränsande.

Upptrappning till nästa dosnivå kommer inte att fortsätta förrän följande kriterier är uppfyllda:

• Om 0/3 patienter upplever en DLT-eskalering till nästa dosnivå kan fortsätta.

• Om 1/3 patienter upplever en DLT kommer ytterligare 3 patienter att rekryteras på dosnivån.

  • Om 1/6 patienter upplever en DLT kan eskalering till nästa dosnivå fortsätta.
  • Om ≥ 2/6 patienter i en specifik dosnivå upplever en DLT kommer den maximala tolererade dosen att ha uppnåtts och alla patienter i expansionskohorten kommer att rekryteras till den tidigare dosnivån.
• Om 2/3-patienter upplever en DLT kommer den maximalt tolererade dosen att ha uppnåtts och expansionskohortfasen kommer att börja vid den tidigare dosnivån. Om MAD inträffar vid dosnivå 1 kommer expansionskohorten inte att fortsätta och prövningen kommer att stoppas.

Patientväg genom studien: När patienten samtycker till att delta i prövningen går patienten in i screeningsperioden. Detta kan pågå från 1 till 14 dagar innan den föreslagna starten av studiebehandlingen. Som en del av screeningperioden kommer patienten att behöva besöka en klinik där en läkare genomför en fysisk undersökning, bedömer patienternas vitala tecken och prestationsstatus, mäter patienternas vikt och samlar in information om patienternas sjukdomshistoria och ev. mediciner som patienten för närvarande tar. Patienterna kommer också att bli ombedda att utföra rutinmässiga blodprov och en MRI/PET-CT-skanning; om dessa har slutförts som en del av rutinvården; före samtycke och inom screeningstiderna; resultaten kan användas för studien. Kvinnliga patienter kommer att bli ombedda att genomföra ett graviditetstest upp till 72 timmar innan bekräftelse av studieberättigande. Om patienten bekräftas som kvalificerad kommer patienten att få en förladdningsdos av pembrolizumab (vid den dos som för närvarande utvärderas) 2 veckor före starten av kemoradioterapi och sedan var tredje vecka tills patienterna har slutfört alla 7 cyklerna, sjukdomen fortskrider, patienten lider av för många biverkningar eller patienten beslutar att de inte längre vill delta i studien. Under behandling vid varje klinikbesök innan läkemedlet ges kommer patienten också att behöva besöka en klinik så att läkaren kan genomföra en fysisk undersökning, bedöma patienternas vitala tecken och prestationsstatus, mäta patientens vikt och samla in information om eventuella biverkningar patienten kan ha och eventuella mediciner patienten tar. Vid detta besök kan patienten också bli skyldig att ge blod för rutinmässiga blodprover och forskningsblodprover om patienten har samtyckt till detta. När alla ovanstående bedömningar har verifierats av läkaren kommer Pembrolizumab att ges genom ett dropp i patientens arm som tar cirka 30 minuter. Patienterna kommer också att bli ombedda att närvara vid ett besök för en MRT/PET-CT före brakyterapi (vecka 5), ​​efter den sista dosen av pembrolizumab (vecka 18) och sedan var tredje månad i 2 år eller tills sjukdomsprogression, utsättande eller initiering av en annan cancerbehandling. Detta för att se vad som händer med cancern när patienten fortsätter med studien. Uppföljning: När en patient slutför sin sista dos av pembrolizumab kommer patienten att bli ombedd att besöka ett uppföljningsbesök efter behandlingen 4 veckor efter sin sista dos av pembrolizumab och en säkerhetsuppföljning 19 veckor efter sin senaste dos eller innan en ny påbörjad dos påbörjas. anti-cancerterapi, beroende på vad som kommer först. Vid uppföljningsbesöket efter behandlingen och SFU-besöket kommer läkaren att genomföra en fysisk undersökning, bedöma patientens vitala tecken och prestationsstatus, mäta patientens vikt och samla in information om patientens cancer, eventuella biverkningar patienten kan ha och eventuella mediciner. patienten tar. Patienterna kommer också att få rutinmässiga blodprover. Om patienten har slutfört alla 8 doserna och inte har utvecklats vid säkerhetsuppföljningen (SFU) kommer patienten att granskas för tumörprogression och initiering av nya anti-cancerbehandlingar var 12:e vecka i 2 år för att se över sjukdomsstatus och om patienterna har fått ytterligare anticancerbehandlingar fram till progression, påbörjad ny anticancerterapi, tillbakadragande eller slutförande av studien.