Een studie van pembrolizumab en platina met radiotherapie bij baarmoederhalskanker (PAPAYA)

De studie is opgezet om de veiligste dosering van pembrolizumab te bepalen die moet worden gegeven in combinatie met chemoradiotherapie en brachytherapie voor patiënten met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker. De studie zal alleen worden uitgevoerd in het Royal Marsden Hospital en is open-label, zodat zowel patiënt als arts weten welke behandeling patiënten krijgen. Patiënten krijgen pembrolizumab in combinatie met chemoradiotherapie en brachytherapie. Patiënten worden getest tegen 2 dosisescalatieniveaus (dosisniveau 1/2). Er zal een startdosis van 100 mg pembrolizumab worden ingevoerd. Als bij deze dosis geen dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen, wordt pembrolizumab verhoogd tot 200 mg. Voor elk dosisniveau zijn minimaal 3 patiënten nodig. Er moet een minimumperiode van 1 week worden gelaten tussen de werving van de eerste en de tweede patiënt in een nieuw doseringsniveau om te voorkomen dat meerdere patiënten lijden aan acute toxiciteit.

• Als er geen dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen op een dosisniveau, wordt pembrolizumab verhoogd naar het volgende dosisniveau.
• Als 1 op de 3 patiënten een dosisbeperkende toxiciteit ervaart, wordt het cohort uitgebreid tot 6 patiënten.
• Als 1 op de 6 patiënten een DLT ervaart, wordt de dosis verhoogd naar het volgende doseringsniveau.
• Als echter ≥ 2 op de 6 patiënten een DLT ervaren, is de maximaal toegediende dosis (MAD) bereikt en moet het vorige doseringsniveau worden gebruikt voor de expansiefase. Als de MAD wordt bereikt op dosisniveau 1, wordt de combinatietherapie van pembrolizumab, cisplatine en radiotherapie niet mogelijk geacht en wordt de studie stopgezet. Zodra de MTD is bepaald, gaat de studie het expansiecohort in, waarbij nog eens 14 patiënten worden behandeld met de vastgestelde dosering van pembrolizumab in combinatie met radiotherapie, brachytherapie en cisplatine. Voor deze studie zullen de dosisbeperkende toxiciteiten worden beoordeeld aan de hand van de aanwezigheid van:

• >= Graad 3 gastro-intestinale toxiciteit

  o Exclusief graad 3 toxiciteit die binnen 48 uur na medische behandeling overgaat in graad 2

• Hematologische toxiciteit waaronder:

  • Graad 3 trombocytopenie met bloeding
  • Graad 4 trombocytopenie
  • Graad 4 neutropenie die >7 dagen aanhoudt zonder ondersteuning van groeifactoren
  • Graad 4 neutropenie van welke duur dan ook vergezeld van koorts ≥ 38,5°C en/of systemische infectie
  • Elke andere graad ≥4 hematologische toxiciteit

• Toxiciteit van het immuunsysteem

  • Graad 4 immuuntoxiciteit die behandeling met corticosteroïden vereist
  • Graad 3 immuuntoxiciteit die behandeling met corticosteroïden vereist (meer dan 10 mg/dag prednison of equivalente dosis) gedurende meer dan 12 weken. (Voor patiënten die corticosteroïden nodig hebben bij de toxiciteitsbeoordeling van week 12, zal de observatieperiode worden voortgezet om deze DLT te controleren)
• Onderbreking van radiotherapiebehandeling > 5 dagen of het niet voltooien van uitwendige bestraling en brachytherapie vanwege toxiciteit
• elke andere ≥Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve misselijkheid en braken) die naar de mening van de onderzoeker als dosisbeperkend wordt beschouwd.

Escalatie naar het volgende dosisniveau gaat pas door als aan de volgende criteria is voldaan:

• Als 0/3 patiënten een DLT ervaren, kan escalatie naar het volgende dosisniveau worden voortgezet.

• Als 1/3 patiënten een DLT ervaren, zullen nog eens 3 patiënten worden gerekruteerd op het dosisniveau.

  • Als 1/6 patiënten een DLT ervaren, kan escalatie naar het volgende dosisniveau doorgaan.
  • Als ≥ 2/6 patiënten in een specifiek dosisniveau een DLT ervaren, is de maximaal getolereerde dosis bereikt en worden alle patiënten in het expansiecohort gerekruteerd op het vorige dosisniveau.
• Als 2/3 patiënten een DLT ervaren, is de maximaal getolereerde dosis bereikt en begint de expansiecohortfase op het vorige dosisniveau. Als de MAD optreedt op dosisniveau 1, gaat het uitbreidingscohort niet door en wordt de studie stopgezet.

Patiënttraject door het onderzoek: zodra de patiënt ermee instemt deel te nemen aan het onderzoek, gaat de patiënt de screeningperiode in. Dit kan 1 tot 14 dagen duren voor de voorgestelde start van de studiebehandeling. Als onderdeel van de screeningperiode moet de patiënt een kliniek bezoeken waar een arts een lichamelijk onderzoek zal uitvoeren, de vitale functies en prestatiestatus van de patiënt zal beoordelen, het gewicht van de patiënt zal meten en informatie zal verzamelen over de medische geschiedenis van de patiënt en eventuele medicijnen die de patiënt momenteel gebruikt. Patiënten zullen ook worden gevraagd om routinematige bloedtesten en een MRI/PET-CT-scan uit te voeren; als deze zijn voltooid als onderdeel van routinematige zorg; voorafgaand aan toestemming en binnen de screeningtijdlijnen; de resultaten kunnen worden gebruikt voor het onderzoek. Vrouwelijke patiënten zullen worden gevraagd om een ​​zwangerschapstest uit te voeren tot 72 uur voordat wordt bevestigd of ze in aanmerking komen voor de studie. Als wordt bevestigd dat de patiënt in aanmerking komt, krijgt de patiënt een pre-loading-dosis pembrolizumab (in de dosering die momenteel wordt geëvalueerd) 2 weken voorafgaand aan de start van chemoradiotherapie en vervolgens elke 3 weken totdat de patiënten alle 7 cycli hebben voltooid. de ziekte voortschrijdt, de patiënt last heeft van te veel bijwerkingen of de patiënt besluit niet langer deel te willen nemen aan het onderzoek. Tijdens de behandeling bij elk bezoek aan de kliniek voordat het medicijn wordt toegediend, moet de patiënt ook naar een kliniek gaan, zodat de arts een lichamelijk onderzoek kan doen, de vitale functies en de prestatiestatus van de patiënt kan beoordelen, het gewicht van de patiënt kan meten en informatie kan verzamelen over eventuele bijwerkingen van de patiënt en eventuele medicijnen die de patiënt gebruikt. Bij dit bezoek kan van de patiënt ook worden verlangd dat hij bloed afgeeft voor routinematig bloedonderzoek en bloedmonsters voor onderzoek, als de patiënt daarmee heeft ingestemd. Zodra alle bovenstaande beoordelingen door de arts zijn geverifieerd, wordt pembrolizumab toegediend via een infuus in de arm van de patiënt, wat ongeveer 30 minuten duurt. Patiënten zullen ook worden gevraagd om een ​​bezoek bij te wonen voor een MRI/PET-CT tijdens pre-brachytherapie (week 5), na de laatste dosis pembrolizumab (week 18) en vervolgens elke 3 maanden gedurende 2 jaar of tot ziekteprogressie, stopzetting of start van een andere behandeling tegen kanker. Dit is om te zien wat er met de kanker gebeurt terwijl de patiënt doorgaat met het onderzoek. Follow-up: wanneer een patiënt zijn laatste dosis pembrolizumab heeft voltooid, wordt de patiënt gevraagd om 4 weken na de laatste dosis pembrolizumab een follow-upbezoek na de behandeling bij te wonen en een veiligheidscontrole 19 weken na de laatste dosis of vóór de start van een nieuwe dosis. antikankertherapie; wat het eerst komt. Bij het vervolgbezoek na de behandeling en het SFU-bezoek zal de arts een lichamelijk onderzoek uitvoeren, de vitale functies en prestatiestatus van de patiënt beoordelen, het gewicht van de patiënt meten en informatie verzamelen over de kanker van de patiënt, eventuele bijwerkingen van de patiënt en eventuele medicijnen de patiënt neemt. Patiënten zullen ook routinematig bloed laten afnemen. Als de patiënt alle 8 doses heeft voltooid en geen vooruitgang heeft geboekt bij de veiligheidsfollow-up (SFU), zal de patiënt gedurende 2 jaar elke 12 weken worden beoordeeld op tumorprogressie en het starten van nieuwe antikankerbehandelingen om de ziektestatus te beoordelen en of de patiënten aanvullende antikankerbehandelingen hebben gekregen tot progressie, start van een nieuwe antikankertherapie, stopzetting of voltooiing van de studie.