Badanie pembrolizumabu i platyny z radioterapią w raku szyjki macicy (PAPAYA)

Badanie ma na celu ustalenie najbezpieczniejszej dawki pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioradioterapią i brachyterapią u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy. Badanie zostanie przeprowadzone wyłącznie w Royal Marsden Hospital i jest otwarte, więc zarówno pacjent, jak i lekarz będą wiedzieć, jakie leczenie otrzymują pacjenci. Pacjenci otrzymają pembrolizumab w skojarzeniu z chemioradioterapią i brachyterapią. Pacjenci będą testowani pod kątem 2 poziomów eskalacji dawki (poziom dawki 1/2). Zostanie wdrożona dawka początkowa 100 mg pembrolizumabu. Jeśli po tej dawce nie zostanie zaobserwowana toksyczność ograniczająca dawkę, dawka pembrolizumabu zostanie zwiększona do 200 mg. Dla każdego poziomu dawki potrzebnych będzie co najmniej 3 pacjentów. Należy zachować minimalną 1-tygodniową przerwę między rekrutacją pierwszego i drugiego pacjenta do nowego poziomu dawkowania, aby złagodzić skutki wielu pacjentów cierpiących na ostrą toksyczność.

• Jeśli na danym poziomie dawki nie zostanie zaobserwowana toksyczność ograniczająca dawkę, pembrolizumab zostanie zwiększony do następnego poziomu dawkowania.
• Jeśli 1 na 3 pacjentów doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę, wówczas kohorta zostanie rozszerzona do 6 pacjentów.
• Jeśli 1 na 6 pacjentów doświadczy DLT, dawka zostanie zwiększona do następnego poziomu dawkowania.
• Jeśli jednak u ≥ 2 na 6 pacjentów wystąpi DLT, maksymalna podawana dawka (MAD) zostanie osiągnięta i w fazie ekspansji należy zastosować poprzedni poziom dawkowania. Jeśli MAD zostanie osiągnięte przy poziomie dawki 1, leczenie skojarzone pembrolizumabem, cisplatyną i radioterapią nie zostanie uznane za możliwe i badanie zostanie przerwane. Po określeniu MTD badanie wchodzi do kohorty rozszerzającej, w której kolejnych 14 pacjentów jest leczonych ustaloną dawką pembrolizumabu w połączeniu z radioterapią, brachyterapią i cisplatyną. W tym badaniu toksyczność ograniczająca dawkę zostanie oceniona na podstawie obecności:

• >=Toksyczność żołądkowo-jelitowa stopnia 3

  o Z wyłączeniem toksyczności stopnia 3, która ustępuje do stopnia 2 w ciągu 48 godzin od leczenia

• Toksyczność hematologiczna, w tym:

  • Małopłytkowość 3. stopnia z krwawieniem
  • Małopłytkowość 4. stopnia
  • Neutropenia 4. stopnia trwająca >7 dni przy braku wspomagania czynnikiem wzrostu
  • Neutropenia 4. stopnia o dowolnym czasie trwania, której towarzyszy gorączka ≥ 38,5°C i (lub) zakażenie ogólnoustrojowe
  • Każda inna toksyczność hematologiczna stopnia ≥4

• Toksyczność układu odpornościowego

  • Toksyczność immunologiczna stopnia 4 wymagająca leczenia kortykosteroidami
  • Toksyczność immunologiczna 3. stopnia wymagająca leczenia kortykosteroidami (w dawce większej niż 10 mg prednizonu na dobę lub w dawce równoważnej) przez ponad 12 tygodni. (W przypadku pacjentów wymagających kortykosteroidów w 12. tygodniu oceny toksyczności okres obserwacji będzie kontynuowany w celu monitorowania tego DLT)
• Przerwa w leczeniu radioterapią > 5 dni lub nieukończenie radioterapii wiązką zewnętrzną i brachyterapii z powodu toksyczności
• wszelkie inne objawy toksyczności niehematologicznej stopnia ≥ 3. (z wyjątkiem nudności i wymiotów), które w opinii badacza są uważane za ograniczające dawkę.

Zwiększenie do następnego poziomu dawki nie nastąpi, dopóki nie zostaną spełnione następujące kryteria:

• Jeśli 0/3 pacjentów doświadcza eskalacji DLT do następnego poziomu dawki, można kontynuować.

• Jeśli 1/3 pacjentów doświadczy DLT, kolejnych 3 pacjentów zostanie zrekrutowanych na poziomie dawki.

  • Jeśli 1/6 pacjentów doświadczy DLT, można kontynuować eskalację do następnego poziomu dawki.
  • Jeśli ≥ 2/6 pacjentów z określonym poziomem dawki doświadczy DLT, maksymalna tolerowana dawka zostanie osiągnięta i wszyscy pacjenci w rozszerzonej kohorcie zostaną włączeni do poprzedniego poziomu dawki.
• Jeśli 2/3 pacjentów doświadczy DLT, wówczas maksymalna tolerowana dawka zostanie osiągnięta i faza rozszerzania kohorty rozpocznie się na poprzednim poziomie dawki. Jeśli MAD wystąpi przy poziomie dawki 1, kohorta ekspansji nie będzie kontynuowana, a badanie zostanie przerwane.

Ścieżka pacjenta przez badanie: Gdy pacjent wyrazi zgodę na udział w badaniu, pacjent wejdzie w okres przesiewowy. Może to trwać od 1 do 14 dni przed proponowanym rozpoczęciem badanego leczenia. W ramach okresu przesiewowego pacjent będzie musiał zgłosić się do poradni, w której lekarz przeprowadzi badanie fizykalne, oceni parametry życiowe i stan sprawności pacjentów, zmierzy wagę pacjentów oraz zbierze informacje na temat historii choroby oraz ewentualnych leki aktualnie przyjmowane przez pacjenta. Pacjenci zostaną również poproszeni o poddanie się rutynowym badaniom krwi i badaniu MRI/PET-CT; jeśli zostały one wykonane w ramach rutynowej opieki; przed wyrażeniem zgody i w ramach terminów badań przesiewowych; wyniki mogą zostać wykorzystane w badaniu. Pacjentki zostaną poproszone o wykonanie testu ciążowego do 72 godzin przed potwierdzeniem zakwalifikowania do udziału w badaniu. Jeśli potwierdzono, że pacjent kwalifikuje się do leczenia, pacjent otrzyma wstępnie nasycającą dawkę pembrolizumabu (w obecnie ocenianej dawce) na 2 tygodnie przed rozpoczęciem chemioradioterapii, a następnie co 3 tygodnie, aż do ukończenia przez pacjentów wszystkich 7 cykli, pacjent choroba postępuje, pacjent cierpi z powodu zbyt wielu działań niepożądanych lub pacjent zdecyduje, że nie chce już brać udziału w badaniu. Podczas leczenia na każdej wizycie w poradni przed podaniem leku pacjent będzie również zobowiązany do stawienia się w poradni, aby lekarz mógł przeprowadzić badanie fizykalne, ocenić parametry życiowe i stan sprawności pacjenta, zmierzyć wagę pacjenta oraz zebrać informacje na temat wszelkie działania niepożądane, jakie może mieć pacjent, oraz leki, które pacjent przyjmuje. Podczas tej wizyty pacjent może być również poproszony o oddanie krwi do rutynowych badań krwi i badań krwi, jeśli pacjent wyrazi na to zgodę. Po zweryfikowaniu przez lekarza wszystkich powyższych ocen, pembrolizumab zostanie podany pacjentowi w kroplówce do ramienia, co zajmie około 30 minut. Pacjenci będą również proszeni o zgłaszanie się na wizytę w celu wykonania MRI/PET-CT przed brachyterapią (tydzień 5), po ostatniej dawce pembrolizumabu (tydzień 18), a następnie co 3 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby, odstawienia lub rozpoczęcie innego leczenia przeciwnowotworowego. Ma to na celu sprawdzenie, co dzieje się z rakiem, gdy pacjent kontynuuje badanie. Kontynuacja: Gdy pacjent przyjmie ostatnią dawkę pembrolizumabu, zostanie poproszony o wizytę kontrolną po leczeniu 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu i kontrolę bezpieczeństwa po 19 tygodniach od ostatniej dawki lub przed rozpoczęciem nowego terapia przeciwnowotworowa; w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas wizyty kontrolnej po leczeniu i wizyty SFU lekarz przeprowadzi badanie przedmiotowe, oceni parametry życiowe i stan sprawności pacjenta, zmierzy wagę pacjenta i zbierze informacje na temat choroby nowotworowej pacjenta, ewentualnych skutków ubocznych i stosowanych leków pacjent przyjmuje. Pacjenci będą również rutynowo pobierać krew. Jeśli pacjent przyjął wszystkie 8 dawek i nie nastąpiła progresja podczas obserwacji pod kątem bezpieczeństwa (ang. pacjenci otrzymywali jakiekolwiek dodatkowe leczenie przeciwnowotworowe do czasu wystąpienia progresji, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, wycofania lub zakończenia badania.