En studie av Pembrolizumab og platina med strålebehandling i livmorhalskreft (PAPAYA)

Studien er designet for å bestemme den sikreste dosen av pembrolizumab som skal gis i kombinasjon med kjemoradioterapi og brakyterapi for pasienter med lokalt avansert livmorhalskreft. Studien vil kun kjøres ved Royal Marsden Hospital og er åpen slik at både pasient og lege vil vite hvilken behandling pasienter får. Pasienter vil få pembrolizumab i kombinasjon med kjemoradioterapi og brakyterapi. Pasienter vil bli testet mot 2 doseeskaleringsnivåer (dosenivå 1/2). En startdose på 100 mg pembrolizumab vil bli implementert. Hvis dosebegrensende toksisitet ikke observeres ved denne dosen, vil pembrolizumab eskaleres til 200 mg. Minimum 3 pasienter vil være nødvendig på hvert dosenivå. Det bør være minst 1 uke mellom rekruttering av den første og andre pasienten i et nytt doseringsnivå for å redusere mot flere pasienter som lider av akutt toksisitet.

• Hvis ingen dosebegrensende toksisitet observeres ved et dosenivå, vil pembrolizumab eskaleres til neste doseringsnivå.
• Hvis 1 av 3 pasienter opplever en dosebegrensende toksisitet, vil kohorten bli utvidet til 6 pasienter.
• Hvis 1 av 6 pasienter opplever en DLT, vil dosen bli eskalert til neste doseringsnivå.
• Men hvis ≥ 2 av 6 pasienter opplever en DLT, vil den maksimale administrerte dosen (MAD) være nådd og det forrige doseringsnivået bør brukes for ekspansjonsfasen. Hvis MAD oppnås ved dosenivå 1, vil kombinasjonsbehandlingen av pembrolizumab, cisplatin og strålebehandling ikke anses som mulig og studien avbrutt. Når MTD er bestemt, går studien inn i ekspansjonskohorten hvor ytterligere 14 pasienter behandles med den fastsatte dosen av pembrolizumab i kombinasjon med strålebehandling, brakyterapi og cisplatin. For denne studien vil den dosebegrensende toksisiteten bli vurdert ved tilstedeværelse av:

• >=Grad 3 gastrointestinal toksisitet

  o Ekskluderer grad 3 toksisitet som går over til grad 2 innen 48 timer etter medisinsk behandling

• Hematologisk toksisitet inkludert:

  • Grad 3 trombocytopeni med blødning
  • Grad 4 trombocytopeni
  • Grad 4 nøytropeni som varer >7 dager i fravær av vekstfaktorstøtte
  • Grad 4 nøytropeni uansett varighet ledsaget av feber ≥ 38,5°C og/eller systemisk infeksjon
  • Enhver annen hematologisk toksisitet grad ≥4

• Immunsystemtoksisitet

  • Grad 4 immuntoksisitet som krever behandling med kortikosteroider
  • Grad 3 immuntoksisitet som krever kortikosteroidbehandling (større enn 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dose) i mer enn 12 uker. (For pasienter som trenger kortikosteroider ved toksisitetsvurdering i uke 12, vil observasjonsperioden fortsette for å overvåke denne DLT)
• Strålebehandlingsavbrudd > 5 dager eller manglende fullføring av ekstern strålebehandling og brakyterapi på grunn av toksisitet
• enhver annen ≥Grad 3 ikke-hematologisk toksisitet (unntatt kvalme og oppkast) som etter utforskerens mening anses som dosebegrensende.

Eskalering til neste dosenivå vil ikke fortsette før følgende kriterier er oppfylt:

• Hvis 0/3 pasienter opplever en DLT-eskalering til neste dosenivå kan fortsette.

• Hvis 1/3 pasienter opplever en DLT, vil ytterligere 3 pasienter rekrutteres på dosenivå.

  • Hvis 1/6 pasienter opplever en DLT, kan eskalering til neste dosenivå fortsette.
  • Hvis ≥ 2/6 pasienter i et spesifikt dosenivå opplever en DLT, vil maksimal tolerert dose ha blitt nådd og alle pasienter i ekspansjonskohorten vil bli rekruttert til forrige dosenivå.
• Hvis 2/3-pasienter opplever en DLT, vil den maksimalt tolererte dosen være nådd og ekspansjonskohortfasen vil begynne på forrige dosenivå. Hvis MAD oppstår ved dosenivå 1, vil ekspansjonskohorten ikke fortsette, og forsøket vil bli stoppet.

Pasientvei gjennom studien: Når pasienten samtykker til å delta i studien, vil pasienten gå inn i screeningsperioden. Dette kan vare fra 1 til 14 dager før foreslått start av studiebehandlingen. Som en del av screeningsperioden vil pasienten bli pålagt å oppsøke en klinikk hvor lege gjennomfører en fysisk undersøkelse, vurderer pasientenes vitale tegn og prestasjonsstatus, måle pasientenes vekt og samle inn informasjon om pasientenes sykehistorie og ev. medisiner pasienten bruker for øyeblikket. Pasienter vil også bli bedt om å ta rutinemessige blodprøver og en MR/PET-CT-skanning; hvis disse er fullført som en del av rutinemessig behandling; før samtykke og innen screeningstidslinjene; ​​resultatene kan brukes til studien. Kvinnelige pasienter vil bli bedt om å gjennomføre en graviditetstest inntil 72 timer før bekreftelse av studiekvalifisering. Hvis pasienten bekreftes som kvalifisert, vil pasienten få en forhåndsbelastningsdose av pembrolizumab (med den dosen som for øyeblikket er under evaluering) 2 uker før start av kjemoradioterapi og deretter hver 3. uke til pasientene har fullført alle 7 sykluser, sykdom utvikler seg, pasienten lider av for mange bivirkninger eller pasienten bestemmer seg for at de ikke lenger ønsker å delta i studien. Under behandling ved hvert klinikkbesøk før legemidlet gis, vil pasienten også bli pålagt å oppsøke en klinikk slik at legen kan gjennomføre en fysisk undersøkelse, vurdere pasientenes vitale tegn og ytelsesstatus, måle pasientens vekt og samle informasjon om eventuelle bivirkninger pasienten kan ha og eventuelle medisiner pasienten tar. Ved dette besøket kan pasienten også bli pålagt å gi blod til rutinemessige blodprøver og undersøkelser av blodprøver dersom pasienten har samtykket til dette. Når alle vurderingene ovenfor er bekreftet av legen, vil Pembrolizumab bli gitt ved et drypp i pasientens arm som vil ta ca. 30 minutter. Pasienter vil også bli bedt om å delta på et besøk for MR/PET-CT ved pre-brachyterapi (uke 5), etter siste dose med pembrolizumab (uke 18) og deretter hver 3. måned i 2 år eller frem til sykdomsprogresjon, seponering eller igangsetting av annen kreftbehandling. Dette for å se hva som skjer med kreften mens pasienten fortsetter på studien. Oppfølging: Når en pasient fullfører sin siste dose med pembrolizumab, vil pasienten bli bedt om å delta på oppfølgingsbesøk etter behandling 4 uker etter siste dose med pembrolizumab og en sikkerhetsoppfølging 19 uker etter siste dose eller før oppstart av en ny kreftbehandling; avhengig av hva som kommer først. Ved oppfølgingsbesøk etter behandling og SFU-besøk vil legen gjennomføre en fysisk undersøkelse, vurdere pasientens vitale tegn og prestasjonsstatus, måle pasientens vekt og samle informasjon om pasientens kreft, eventuelle bivirkninger pasienten kan ha og eventuelle medisiner. pasienten tar. Pasienter vil også få rutinemessig blodprøvetaking. Hvis pasienten har fullført alle 8 doser og ikke har kommet videre ved sikkerhetsoppfølgingen (SFU), vil pasienten bli gjennomgått for tumorprogresjon og oppstart av nye anti-kreftbehandlinger hver 12. uke i 2 år for å vurdere sykdomsstatus og hvis pasientene har mottatt ytterligere kreftbehandlinger frem til progresjon, initiering av ny kreftbehandling, seponering eller fullføring av studien.