Un estudio de pembrolizumab y platino con radioterapia en el cáncer de cuello uterino (PAPAYA)

El estudio está diseñado para determinar la dosis más segura de pembrolizumab que se administrará en combinación con quimiorradioterapia y braquiterapia para pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado. El estudio se llevará a cabo únicamente en el Royal Marsden Hospital y es de etiqueta abierta, por lo que tanto el paciente como el médico sabrán qué tratamiento reciben los pacientes. Los pacientes recibirán pembrolizumab en combinación con quimiorradioterapia y braquiterapia. Los pacientes serán probados contra 2 niveles de escalada de dosis (Nivel de dosis 1/2). Se implementará una dosis inicial de 100 mg de pembrolizumab. Si no se observa toxicidad limitante de la dosis a esta dosis, se aumentará la dosis de pembrolizumab a 200 mg. Se requerirá un mínimo de 3 pacientes en cada nivel de dosis. Se debe dejar un intervalo mínimo de 1 semana entre el reclutamiento del primer y el segundo paciente en un nuevo nivel de dosificación para mitigar el riesgo de múltiples pacientes que sufren toxicidad aguda.

• Si no se observa toxicidad limitante de la dosis en un nivel de dosis, pembrolizumab se escalará al siguiente nivel de dosificación.
• Si 1 de cada 3 pacientes experimenta una toxicidad limitante de la dosis, la cohorte se ampliará a 6 pacientes.
• Si 1 de cada 6 pacientes experimenta una DLT, la dosis se aumentará al siguiente nivel de dosificación.
• Sin embargo, si ≥ 2 de cada 6 pacientes experimentan DLT, entonces se habrá alcanzado la dosis máxima administrada (MAD) y se debe usar el nivel de dosificación anterior para la fase de expansión. Si se alcanza la MAD en el nivel de dosis 1, la terapia combinada de pembrolizumab, cisplatino y radioterapia no se considerará posible y el ensayo se interrumpirá. Una vez que se ha determinado la MTD, el ensayo entra en la cohorte de expansión en la que otros 14 pacientes son tratados con la dosis determinada de pembrolizumab en combinación con radioterapia, braquiterapia y cisplatino. Para este estudio, las toxicidades limitantes de la dosis se evaluarán por la presencia de:

• >= Toxicidad gastrointestinal de grado 3

  o Excluyendo toxicidad de grado 3 que se resuelve a grado 2 dentro de las 48 horas posteriores al manejo médico

• Toxicidad hematológica que incluye:

  • Trombocitopenia grado 3 con sangrado
  • Trombocitopenia de grado 4
  • Neutropenia de grado 4 que dura > 7 días en ausencia de apoyo de factor de crecimiento
  • Neutropenia de grado 4 de cualquier duración acompañada de fiebre ≥ 38,5°C y/o infección sistémica
  • Cualquier otra toxicidad hematológica de grado ≥4

• Toxicidad del sistema inmunológico

  • Toxicidad inmune de grado 4 que requiere tratamiento con corticosteroides
  • Inmunotoxicidad de grado 3 que requiere tratamiento con corticosteroides (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) durante más de 12 semanas. (Para los pacientes que requieren corticosteroides en la evaluación de toxicidad de la semana 12, se continuará con el período de observación para controlar esta DLT)
• Interrupción del tratamiento de radioterapia > 5 días o no completar la radioterapia de haz externo y la braquiterapia debido a la toxicidad
• cualquier otra toxicidad no hematológica de grado ≥3 (excepto náuseas y vómitos) que, en opinión del investigador, se considere limitante de la dosis.

La escalada al siguiente nivel de dosis no procederá hasta que se cumplan los siguientes criterios:

• Si 0/3 pacientes experimentan un aumento de DLT al siguiente nivel de dosis, se puede continuar.

• Si 1/3 de los pacientes experimenta una DLT, se reclutarán otros 3 pacientes al nivel de dosis.

  • Si 1/6 de los pacientes experimentan una DLT, entonces se puede continuar con el siguiente nivel de dosis.
  • Si ≥ 2/6 pacientes en un nivel de dosis específico experimentan una DLT, se habrá alcanzado la dosis máxima tolerada y todos los pacientes en la cohorte de expansión serán reclutados en el nivel de dosis anterior.
• Si 2/3 pacientes experimentan una DLT, se habrá alcanzado la dosis máxima tolerada y la fase de expansión de la cohorte comenzará en el nivel de dosis anterior. Si la MAD se produce en el nivel de dosis 1, la cohorte de expansión no seguirá adelante y se detendrá el ensayo.

Camino del paciente a través del estudio: una vez que el paciente acepta participar en el ensayo, entrará en el período de selección. Esto puede durar de 1 a 14 días antes del inicio propuesto del tratamiento del estudio. Como parte del período de selección, se requerirá que el paciente asista a una clínica donde un médico completará un examen físico, evaluará los signos vitales y el estado funcional de los pacientes, medirá el peso de los pacientes y recopilará información sobre el historial médico de los pacientes y cualquier medicamentos que el paciente está tomando actualmente. También se les pedirá a los pacientes que se realicen análisis de sangre de rutina y una resonancia magnética/PET-CT; si estos se han completado como parte de la atención de rutina; antes del consentimiento y dentro de los plazos de selección; los resultados se pueden usar para el estudio. Se les pedirá a las pacientes que completen una prueba de embarazo hasta 72 horas antes de la confirmación de la elegibilidad del estudio. Si se confirma que el paciente es elegible, recibirá una dosis de precarga de pembrolizumab (en la dosis que actualmente se está evaluando) 2 semanas antes del inicio de la quimiorradioterapia y luego cada 3 semanas hasta que los pacientes hayan completado los 7 ciclos, el paciente la enfermedad progresa, el paciente sufre demasiados efectos secundarios o el paciente decide que ya no desea participar en el estudio. Durante el tratamiento en cada visita a la clínica antes de administrar el medicamento, el paciente también deberá asistir a una clínica para que el médico pueda completar un examen físico, evaluar los signos vitales y el estado funcional de los pacientes, medir el peso de los pacientes y recopilar información sobre cualquier efecto secundario que el paciente pueda tener y cualquier medicamento que esté tomando. En esta visita, también se le puede solicitar al paciente que done sangre para análisis de sangre de rutina y muestras de sangre para investigación si el paciente ha dado su consentimiento para hacerlo. Una vez que todas las evaluaciones anteriores hayan sido verificadas por el médico, Pembrolizumab se administrará mediante un goteo en el brazo de los pacientes que tomará aproximadamente 30 minutos. También se pedirá a los pacientes que asistan a una visita para una RM/PET-TC antes de la braquiterapia (semana 5), ​​después de la última dosis de pembrolizumab (semana 18) y luego cada 3 meses durante 2 años o hasta la progresión de la enfermedad, la interrupción o inicio de otro tratamiento contra el cáncer. Esto es para ver qué sucede con el cáncer a medida que el paciente continúa con el estudio. Seguimiento: cuando un paciente completa su última dosis de pembrolizumab, se le pedirá que asista a una visita de seguimiento posterior al tratamiento 4 semanas después de su última dosis de pembrolizumab y a un seguimiento de seguridad a las 19 semanas de su última dosis o antes del inicio de una nueva. terapia contra el cáncer, lo que ocurra primero. En la visita de seguimiento posterior al tratamiento y la visita a SFU, el médico completará un examen físico, evaluará los signos vitales y el estado funcional del paciente, medirá el peso del paciente y recopilará información sobre el cáncer del paciente, los efectos secundarios que pueda tener y los medicamentos. el paciente está tomando. A los pacientes también se les tomarán muestras de sangre de rutina. Si el paciente ha completado las 8 dosis y no ha progresado en el seguimiento de seguridad (SFU), se revisará al paciente para determinar la progresión del tumor y el inicio de nuevos tratamientos contra el cáncer cada 12 semanas durante 2 años para revisar el estado de la enfermedad y si los pacientes han recibido tratamientos anticancerígenos adicionales hasta la progresión, el inicio de una nueva terapia anticancerígena, la retirada o la finalización del estudio.