Avelumab 用于 MSI-H 或 POLE 突变的转移性结直肠癌

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的结肠或直肠腺癌。
2. 错配修复缺陷或微卫星不稳定（定义见下文），或 POLE 突变肿瘤 A. 错配修复缺陷：免疫组化染色表达缺失 4. ≥ 4 个标记物（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）中的 1 个 B. 微卫星不稳定：缺失稳定性 ≥ 5 个基因组中的 2 个（BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S345、D17S250）
3. 至少在转移性环境的一线全身化疗后取得进展。
4. ≥ 1 个可通过 RECIST 1.1 测量的病变。
5. 不可切除的晚期或转移性疾病。
6. 年龄在20岁以上。
7. ECOG 0-1，但最终由临床决定。
8. 足够的器官功能。 A. 骨髓功能：血红蛋白 9.0 g/dL，ANC 1,500/mm3，血小板 100,000/mm3 B. 肝功能：胆红素 ≤ 1.5 X ULN，AST/ALT ≤ 2.5 X ULN（在肝转移病例中≤ 5 X ULN） C. 肾功能：血清 Cr ≤ 1.5 X ULN 或计算的 CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. 在研究期间愿意并能够遵守协议。
10. 在研究特定的筛选程序之前给予书面知情同意，并理解患者有权随时退出研究，而不会产生偏见。
11. 女性受试者必须是无生育能力（60 岁且无其他医学原因 1 年无月经，或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或双侧卵巢切除术史）或必须具有阴性血清进入研究后进行妊娠试验。
12. 有生育能力的女性和男性必须同意自签署 IC 表格起使用高效避孕措施，直至最后一次研究药物给药后至少 8 周。

排除标准：

1. 任何先前使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的治疗。
2. 在研究药物首次给药前 ≤ 28 天接受最后一次化疗。
3. avelumab 首次给药前 28 天内当前或既往使用免疫抑制药物，但以下情况除外：鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b. 生理剂量≤ 10 毫克/天的泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇； C。 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
4. 随机化前 3 年内并发或既往有另一种原发性癌症病史，但经根治性治疗的原位宫颈癌、非黑色素瘤性皮肤癌、浅表性膀胱癌（pTis 和 pT1）和经根治性治疗的任何阶段的甲状腺癌除外。 经主要研究者同意，可以允许并发、经组织学证实、未切除且无远处转移的甲状腺癌。
5. 不受控制的 CNS 转移；如果无症状或神经稳定则允许。
6. 允许事先进行放射治疗，但在研究开始时应存在非放射可评估病灶。
7. 不允许在研究治疗期间进行放射治疗，但如果当地研究者决定在研究治疗期间进行放射治疗，他应该在首席主要研究者的同意下确信没有疾病进展的证据。
8. 临床显着（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 II 级） )，或需要药物治疗的严重心律失常。
9. 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病；患有 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或不需要免疫抑制治疗的甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的受试者符合条件。
10. 活动性或先前记录的炎症性肠病。
11. 既往免疫缺陷病史。
12. 同种异体器官移植史。
13. 已知先前对研究产品或其制剂中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v4.03 ≥ 3 级）
14. 既往活动性结核病临床诊断史。
15. avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外
16. 已知的 HIV 检测阳性史
17. 筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 阳性）除外，已解决的 HBV 感染（通过可检测到的 HBV 表面抗体、可检测到的 HBV 核心抗体证明抗体、检测不到 HBV DNA 和检测不到 HBV 表面抗原）或慢性 HBV 感染（可检测到 HBV 表面抗原或 HBV DNA）。 患有慢性 HBV 感染的受试者的 HBV DNA 必须 < 100 IU/mL，并且必须接受抗病毒治疗。
18. 研究治疗前 28 天内进行过大手术或重大外伤。
19. 未愈合的伤口、溃疡或骨折。
20. 目前有明显胃肠道出血或（即将发生）梗阻的证据。
21. 同时参与另一项临床试验。
22. 怀孕的哺乳期受试者。 有生育能力的女性必须在 7 天内进行妊娠试验，并且必须在研究治疗开始前记录阴性结果。
23. 可能干扰受试者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况。
24. 需要全身治疗的活动性感染。
25. 与先前治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1）；然而，脱发、≤2级的感觉神经病变或其他≤2级的根据研究者的判断不构成安全风险的是可接受的。
26. 其他严重的急性或慢性疾病，包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、免疫性肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。