Avelumab for MSI-H eller POLE Mutated Metastatic Colorectal Cancer

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen.
2. Mismatch reparasjon mangelfull eller mikrosatellitt ustabil (definert nedenfor), eller POLE muterte svulster A. Mismatch reparasjon mangelfull: tap av uttrykk ved immunhistokjemiske flekker 4. ≥ 1 av 4 markører (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Mikrosatellitt ustabil: tap med stabilitet ≥2 av 5 genpaneler (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S345, D17S250)
3. Progredierte etter minst førstelinje systemisk kjemoterapi for metastatisk setting.
4. ≥ 1 målbar(e) lesjon(er) av RECIST 1.1.
5. Ikke-opererbar avansert eller metastatisk sykdom.
6. Alder over 20 år.
7. ECOG 0-1, men endelig avgjørelse etter klinisk.
8. Tilstrekkelige organfunksjoner. A. Benmargsfunksjon: Hemoglobin 9,0 g/dL, ANC 1500/mm3, blodplate 100 000/mm3 B. Leverfunksjoner: bilirubin ≤ 1,5 X ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN) metastaser ved levern. C. Nyrefunksjoner: serum Cr ≤ 1,5 X ULN eller beregnet CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min.
9. Være villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet.
10. Gi skriftlig informert samtykke før studiespesifikke screeningprosedyrer, med den forståelse at pasienten har rett til å trekke studien når som helst, uten fordommer.
11. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (60 år og ingen menstruasjon i 1 år uten en alternativ medisinsk årsak, eller historie med hysterektomi, eller historie med bilateral tubal ligering, eller historie med bilateral ooforektomi) eller må ha et negativt serum graviditetstest ved studiestart.
12. Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon siden signering av IC-skjemaet til minst 8 uker etter siste studielegemiddeladministrering.

Ekskluderingskriterier:

1. Eventuell tidligere behandling med PD-1 eller PD-L1-hemmer.
2. Mottak av siste dose kjemoterapi ≤ 28 dager før den første dosen av studiemedikamenter.
3. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose avelumab, med unntak for følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; c. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
4. Samtidig eller tidligere historie med annen primær kreft innen 3 år før randomisering, bortsett fra kurativt behandlet livmorhalskreft in situ, ikke-melanomatøs hudkreft, overfladisk blærekreft (pTis og pT1) og kurativt behandlet kreft i skjoldbruskkjertelen i alle stadier. Samtidig, histologisk bekreftet, uoperert kreft i skjoldbruskkjertelen uten fjernmetastaser kunne tillates med samtykke fra hovedetterforskeren.
5. Ukontrollerte CNS-metastaser; tillatt hvis asymptomatisk eller nevrologisk stabil.
6. Tidligere strålebehandling vil være tillatt, men ikke-bestrålte evaluerbare lesjoner bør være tilstede ved studiestart.
7. Strålebehandling under studiebehandling er ikke tillatt, men dersom den lokale utrederen bestemmer at strålebehandling skal gis under studiebehandlinger, bør han være overbevist om at det ikke er tegn på sykdomsprogresjon med samtykke fra hovedutforskeren.
8. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
9. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene; personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling, er kvalifisert.
10. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom.
11. Historie med tidligere immunsvikt.
12. Historie om allogen organtransplantasjon.
13. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 grad ≥ 3)
14. Historie om tidligere klinisk diagnose av aktiv tuberkulose.
15. Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under forsøk er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner
16. Kjent historie med å ha testet positivt for HIV
17. Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-RNA hvis anti-HCV-antistoff-screening tester positiv) Bortsett fra løst HBV-infeksjon (som bevist av påviselig HBV-overflateantistoff, påvisbar HBV-kjerne antistoff, upåviselig HBV-DNA og upåviselig HBV-overflateantigen) eller kronisk HBV-infeksjon (som påvist av påvisbart HBV-overflateantigen eller HBV-DNA). Personer med kronisk HBV-infeksjon må ha HBV-DNA < 100 IE/ml og må ha antiviral behandling.
18. Større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studiebehandling.
19. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
20. Nåværende bevis på betydelig gastrointestinal blødning eller (forestående) obstruksjon.
21. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie.
22. Gravid av ammende personer. Kvinner i fertil alder skal ha graviditetstest innen 7 dager og negativt resultat må dokumenteres før oppstart av studiebehandling.
23. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
24. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
25. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
26. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.