一项评估 Avelumab 联合 M9241(NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) 的安全性、耐受性和药代动力学 (PK) 的 Ib 期研究 (COMBO)

纳入标准：

A 部分：

• 受试者必须签署书面知情同意书。
• 年龄大于等于 (>=)18 岁的男性或女性受试者。
• 受试者必须具有经组织学或细胞学证实的转移性或局部晚期实体瘤，且不存在标准疗法、标准疗法失败、受试者不能耐受已知为其病症提供临床益处的既定疗法，或受试者不接受标准疗法。
• 以前接受过检查点抑制剂治疗的受试者可以参加（除了下面列出的扩展队列）。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 (v1.1) 版，至少有 1 个单维放射学可测量的病灶，但可能有客观证据入组的转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 或转移性乳腺癌患者除外没有可测量病变的疾病。
• 筛选时东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1
• 预计寿命超过 12 周

• 足够的血液学功能定义如下：

  • 白细胞 (WBC) 计数 >= 3.0 × 10^9 每升 (/L)
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 × 10^9/L
  • 淋巴细胞计数 >= 0.5 × 10^9/L
  • 血小板计数 >= 100 × 10^9/L
  • 血红蛋白 >= 9 克每分升 (g/dL)（可能已输血）

• 足够的肝功能定义如下：

  • 总胆红素水平小于等于 (<=) 1.5 × 正常 (ULN) 范围上限
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平 <= 2.5 × ULN（≤ 3 × ULN 对于扩展队列）
  • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平 <= 2.5 × ULN（≤ 3 × ULN 对于扩展队列）
  • 如果总胆红素 > 1.5 但小于 3 × ULN，则允许患有吉尔伯特病的受试者
• 根据 Cockcroft-Gault 公式估计的肌酐清除率 >= 50 毫升/分钟 (mL/min) 定义的适当肾功能
• 在筛查有生育能力的妇女时进行阴性血妊娠试验。 出于本试验的目的，有生育能力的女性被定义为青春期后的所有女性受试者，除非她们绝经至少 1 年、手术绝育或性生活不活跃。
• 治疗开始前、试验治疗期间以及停止研究治疗后至少 50 天（如果有风险）必须使用高效避孕方法（即，每年失败率低于 1% 的方法）的概念存在。 avelumab 和 M9241 对人类胎儿发育的影响尚不清楚；因此，有生育能力的妇女和男子必须同意使用高效的避孕措施。

B 部分：

• 新鲜肿瘤活检的可用性对于 RCC 队列的资格是强制性的。 应在第一次 IMP 给药前 28 天内收集活检或手术标本。 如果受试者进行了 2 次单独的活检尝试，但未获得可用的组织，则在与医疗监督员讨论后可能可以入组。 对于其他扩展队列，肿瘤档案材料（< 6 个月大）或新鲜活检（28 天内获得）的可用性是可以接受的，其中之一是强制性的。 对于福尔马林固定石蜡包埋的样品，可以提供块或切片（> 15）。 肿瘤活检和肿瘤档案材料必须适合生物标志物评估
• 局部晚期或转移性 UC，在至少一次之前的含铂化疗期间或之后发生进展且之前未使用抗 PD-1/PD-L1 药物治疗：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性尿路上皮移行细胞癌（包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道）。 对于不能手术的局部晚期或转移性 UC 或疾病复发，受试者必须在至少 1 种含铂方案治疗期间或之后取得进展。 先前接受过辅助/新辅助化疗并在含铂方案治疗后 12 个月内进展的受试者将被视为二线治疗。 具有混合组织学的受试者需要具有显性过渡细胞模式。
• 非小细胞肺癌 (NSCLC)，一线转移：IV 期（国际肺癌研究协会第七次分类）经组织学证实的 NSCLC。 受试者不得接受过针对其转移性疾病的治疗。 受试者可以接受辅助化疗或局部区域治疗，包括针对局部晚期疾病的化疗，只要疾病复发发生在最后一次化疗完成后至少 6 个月。 仅允许表皮生长因子受体 (EGFR) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 野生型（即排除 EGFR 突变和 ALK 易位/重新排列）。 非鳞状细胞组织学和从不/以前轻度吸烟者（< 15 包年）鳞状细胞癌受试者（根据当地护理标准）如果状态未知则需要进行检测。 受试者必须具有低肿瘤 PD-L1 表达，定义为使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 测试或等效的食品和药物管理局 (FDA) 批准的 PD-L1 测试确定 < 50% 的肿瘤比例评分。 在 28 天内提供肿瘤档案材料或新鲜活组织检查是可以接受的，其中之一是强制性的。 对于 FFPE 样品，可以提供块或部分（> 15）。 肿瘤活检和肿瘤档案材料必须适用于生物标志物评估。 该队列将不会在比利时、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、意大利、荷兰、西班牙和英国开放注册。
• 结直肠癌 (CRC)：经组织学或细胞学证实的复发性或难治性转移性 CRC（根据美国癌症联合委员会 / 国际抗癌肿瘤结节转移联盟 [TNM] 分期系统第七版）在先前治疗失败后包含奥沙利铂 / 氟嘧啶和 /或伊立替康/氟嘧啶，如果符合条件，还可以使用西妥昔单抗 (Erbitux®) 和贝伐珠单抗 (Avastin®)。 只有具有微卫星不稳定性 (MSI) 低或微卫星稳定 (MSS) 转移性 CRC 的受试者才有资格。 没有现有 MSI 测试结果的受试者将通过临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的 IHC 或基于聚合酶链反应 (PCR) 的测试（首选基于 PCR 的 MSI 测试）在当地执行 MSI 状态。 受试者必须愿意接受治疗中的活检程序。 在 28 天内提供肿瘤档案材料或新鲜活组织检查是可以接受的，其中之一是强制性的。 对于 FFPE 样品，可以提供块或部分（> 15）。 肿瘤活检和肿瘤档案材料必须适用于生物标志物评估。 对于比利时、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、意大利、荷兰、西班牙和英国，二线环境中的受试者应该已经耗尽或被认为不合格或不能耐受（在研究者看来）可用的二线-线化疗方案。
• 肾细胞癌 (RCC)，原发性免疫检查点抑制剂失效：组织学或细胞学证明具有透明细胞亚型成分的转移性 RCC。 受试者必须在使用任何靶向 T 细胞共调节蛋白（免疫检查点）的抗体/药物（免疫检查点）如抗用于晚期或转移性疾病的 PD-1、抗 PD-L1 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4)（作为单一疗法或联合疗法，在任何系列中）。 入组需要新鲜的肿瘤活检。 如果受试者进行了 2 次单独的活检尝试，但未获得可用组织，则在与 Medical Monitor 讨论后可能可以注册。 受试者必须愿意接受治疗中的活检程序。 在法国，除了接受检查点抑制剂治疗外，受试者还应根据研究者的判断接受推荐的当地标准治疗。

排除标准：

• 同时使用未经许可的药物/干预进行治疗（如下所列）

  • 试验治疗开始前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内的抗癌治疗（例如细胞减灭治疗、放疗、免疫治疗、细胞因子治疗、单克隆抗体、靶向小分子治疗）或任何研究药物从与此类治疗相关的不良事件 (AE) 中恢复，但以下情况除外： 允许以正常器官保留技术进行姑息性放疗；允许使用促红细胞生成素、达贝泊汀-α和粒细胞集落刺激因子；允许作用于下丘脑-垂体-性腺轴的激素疗法（即允许） 促黄体激素释放激素激动剂/拮抗剂）。 不允许使用其他激素抗癌疗法。
  • 试验治疗开始前 4 周内因任何原因（诊断性活检除外）进行大手术（研究者认为），或试验治疗开始前 4 周内手术未完全康复。
  • 因任何原因接受免疫抑制剂（如类固醇）治疗的受试者应在开始试验治疗前逐渐停用这些药物，但以下情况除外：允许通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）施用类固醇；只要预计类固醇的给药将在 14 天内完成，或者 14 天后的剂量将相当于 <= 10 mg，先前或正在进行的用于管理急性过敏现象的全身性类固醇给药是可以接受的每天泼尼松。
• 任何形式的白细胞介素 12 (IL-12) 的任何先前治疗
• 对于 NSCLC、CRC 和 UC 扩展队列，之前使用任何靶向 T 细胞共调节蛋白（免疫检查点）的抗体/药物进行治疗，例如抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原- 4（CTLA-4）抗体禁用。
• 对检查点抑制剂治疗的不耐受，定义为需要停药的 AE 的发生。
• 原发性或转移性中枢神经系统肿瘤的活动性或病史
• 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植
• 过去 5 年内既往恶性疾病（本试验适应症除外）（充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、皮肤原位癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠/直肠癌、乳腺癌或前列腺癌除外），除非完全缓解在进入试验前至少 2 年没有进一步复发，受试者被认为已经治愈，不需要或预计需要额外治疗。

• 需要全身治疗的严重急性或慢性感染包括：

  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知的获得性免疫缺陷综合症检测呈阳性的历史
  • 乙型或丙型肝炎感染（HBV 表面抗原阳性和 HBV 核心抗体阳性伴有 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 阳性反射或 HBV 核心抗体单独阳性伴有 HBV DNA 阳性反射或丙型肝炎病毒 [HCV] 抗体阳性伴有反射HCV 核糖核酸 [RNA] 阳性）。 有感染史的受试者必须有聚合酶链反应文件证明感染已清除。
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的自身免疫性疾病的活动或病史。 患有 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、不需要免疫抑制治疗的甲状腺机能减退或甲状腺功能亢进症的受试者如果接受其他药物治疗稳定且不符合排除标准（包括未控制的并发疾病），则符合资格
• 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（Grade>=3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03，或未控制的哮喘（即部分控制的哮喘的 3 个或更多特征）
• 对甲氨蝶呤过敏反应史（作为制造过程的一部分，M9241 中可能存在痕量甲氨蝶呤）或对研究药物和/或其赋形剂的任何其他成分的严重超敏反应史。 由于 M9241 含有蔗糖作为赋形剂，患有遗传性果糖不耐受症的受试者也被排除在外

• 与先前治疗相关的持久性毒性 > 1 NCI-CTCAE v4.03，但以下情况除外：

  • 神经病变等级 <= 2 是可以接受的。
  • 所有等级的脱发都可以接受。
  • 替代疗法的内分泌功能障碍是可以接受的。
• 怀孕或哺乳
• 调查员认为已知的酒精或药物滥用

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 标准疗法无法控制的高血压（未稳定到 150/90 毫米汞柱 (mm Hg) 或更低）
  • 不受控制的活动性感染
  • 不受控制的糖尿病（例如，糖化血红蛋白 [HgbA1c] >= 8%）
• 具有临床意义（或活动性）的心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类等级 >= II ), 或需要药物治疗的严重心律失常
• 研究者认为可能损害受试者对试验治疗或试验结果解释的耐受性的所有其他重大疾病（例如，炎症性肠病、当前严重的急性或慢性结肠炎）或慢性疾病（包括实验室异常）。
• 任何会禁止理解或产生知情同意或会限制遵守试验要求的精神疾病。
• 无法律行为能力或有限的法律行为能力。
• 在进入试验前 30 天内接种活疫苗。
• 任何可能存在持续坏死（非疾病相关）区域的受试者，例如活动性溃疡、未愈合伤口或并发骨折，由于方案治疗可能存在延迟愈合的风险。
• 静息时氧饱和度 < 90%，已知肺纤维化或活动性间质性肺病。
• 先天性或活动性免疫缺陷病史，需要定期静脉注射免疫球蛋白的获得性治疗相关性低丙种球蛋白血症除外。