Avelumab bei MSI-H- oder POLE-mutiertem metastasierendem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums.
2. Mismatch-Reparatur defizient oder Mikrosatelliten-instabil (unten definiert) oder Tumore mit POLE-Mutation A. Mismatch-Reparatur defizient: Expressionsverlust durch immunhistochemische Färbungen 4. ≥ 1 von 4 Markern (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Mikrosatelliten-instabil: Verlust Stabilität ≥2 von 5 Genpanels (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S345, D17S250)
3. Fortschreiten nach mindestens einer systemischen Erstlinien-Chemotherapie bei metastasiertem Setting.
4. ≥ 1 messbare Läsion(en) nach RECIST 1.1.
5. Nicht resezierbare fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung.
6. Alter über 20 Jahre.
7. ECOG 0-1, aber endgültige Entscheidung durch Klinik.
8. Angemessene Organfunktionen. A. Knochenmarkfunktion: Hämoglobin 9,0 g/dl, ANC 1.500/mm3, Blutplättchen 100.000/mm3 B. Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen) C. Nierenfunktion: Serum-Cr ≤ 1,5 x ULN oder berechnete CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Seien Sie bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
10. Geben Sie vor studienspezifischen Screeningverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung ab, mit der Maßgabe, dass der Patient das Recht hat, die Studie jederzeit unbeschadet abzubrechen.
11. Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (60 Jahre alt und seit 1 Jahr keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache oder Vorgeschichte einer Hysterektomie oder Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie) oder ein negatives Serum aufweisen Schwangerschaftstest bei Studieneintritt.
12. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, seit Unterzeichnung des IC-Formulars bis mindestens 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Jede vorherige Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-Hemmern.
2. Erhalt der letzten Chemotherapiedosis ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
3. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Avelumab-Dosis, mit den folgenden Ausnahmen: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
4. Gleichzeitige oder Vorgeschichte eines anderen primären Krebses innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, nicht-melanomatösem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs (pTis und pT1) und kurativ behandeltem Schilddrüsenkrebs jeden Stadiums. Ein gleichzeitiger, histologisch bestätigter, nicht resezierter Schilddrüsenkrebs ohne Fernmetastasen konnte mit Zustimmung des leitenden Prüfarztes zugelassen werden.
5. unkontrollierte ZNS-Metastasen; erlaubt, wenn asymptomatisch oder neurologisch stabil.
6. Eine vorherige Strahlentherapie wäre zulässig, aber nicht bestrahlte auswertbare Läsionen sollten bei Studieneintritt vorhanden sein.
7. Eine Strahlentherapie während der Studienbehandlung ist nicht zulässig, aber wenn der örtliche Prüfer entscheidet, dass eine Strahlentherapie während der Studienbehandlungen durchgeführt werden sollte, sollte er mit Zustimmung des leitenden Prüfarztes davon überzeugt werden, dass es keinen Hinweis auf eine Krankheitsprogression gibt.
8. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
9. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre; Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind teilnahmeberechtigt.
10. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung.
11. Vorgeschichte einer früheren Immunschwäche.
12. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
13. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
14. Geschichte der früheren klinischen Diagnose einer aktiven Tuberkulose.
15. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
16. Bekannte Geschichte von positiven Tests auf HIV
17. Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv ist), ausgenommen, abgeklungene HBV-Infektion (wie durch nachweisbaren HBV-Oberflächenantikörper, nachweisbaren HBV-Kern nachgewiesen). Antikörper, nicht nachweisbare HBV-DNA und nicht nachweisbares HBV-Oberflächenantigen) oder chronische HBV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA). Patienten mit chronischer HBV-Infektion müssen eine HBV-DNA < 100 IE/ml aufweisen und eine antivirale Therapie erhalten.
18. Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung.
19. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
20. Aktuelle Hinweise auf eine signifikante gastrointestinale Blutung oder (drohende) Obstruktion.
21. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.
22. Schwanger von stillenden Personen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 7 Tagen einem Schwangerschaftstest unterziehen und ein negatives Ergebnis muss vor Beginn der Studienbehandlung dokumentiert werden.
23. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
24. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
25. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
26. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankung, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.