- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03150706
Avélumab pour le cancer colorectal métastatique muté MSI-H ou POLE
Une étude de phase II sur l'avelumab chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique déficient en réparation des mésappariements ou avec une mutation POLE
Les mutations POLE représentent des charges de mutations somatiques élevées chez les patients atteints d'un cancer colorectal, en particulier chez ceux qui maîtrisent le MMR ou le MSS. Par conséquent, les tumeurs porteuses de mutations POLE pourraient être sensibles au blocage du point de contrôle immunitaire.
Sur la base de ces raisons, l'investigateur a planifié une étude de phase II sur l'avelumab en monothérapie chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, déficient en MMR (MSI-H) ou muté POLE.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les thérapies de dernière ligne après l'échec des traitements standards pour les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique sont limitées ; le régorafenib et le TAS-102 ont montré une activité clinique chez ces patients, cependant, les résultats d'efficacité ne semblaient pas suffisants bien qu'il y ait eu des fréquences plutôt plus élevées d'événements indésirables.
Le déficit en réparation des mésappariements (MMR) ou l'instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ont joué un rôle de facteur prédictif négatif pour la chimiothérapie adjuvante à base de fluorouracile chez les patients atteints d'un cancer colorectal réséqué. Dans le cadre métastatique, un ROR ou un MSI-H déficient représentait un mauvais pronostic ; cependant, leur rôle prédictif a été documenté après la publication de l'essai pembrolizumab. Les résultats de l'essai sur le pembrolizumab ont démontré que le blocage de PD-1 avec le pembrolizumab en monothérapie a montré 40 % des taux de réponse objective liée au système immunitaire confirmés chez les patients atteints de cancers colorectaux métastatiques déficients en ROR ; par conséquent, il n'y a pas eu de réponse objective chez les personnes atteintes de tumeurs compétentes en ROR. Les taux sans progression à 20 semaines étaient de 78 % contre 11 %, respectivement, favorisant également les personnes atteintes de tumeurs déficientes en ROR. Cependant, le déficit en MMR de MSI-H n'est présent que chez environ 5% des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, ce qui est trop petit pour élargir le candidat potentiel de l'immunothérapie.
L'un des mécanismes proposés d'efficacité prometteuse du pembrolizumab pour le cancer colorectal déficient en MMR est que les cancers colorectaux déficients en MMR ou MSI-H hébergent des charges de mutations somatiques plus élevées que les cancers colorectaux compétents en MMR (une moyenne de 1782 mutations somatiques par tumeur dans les tumeurs déficientes en MMR par rapport à 73 dans les tumeurs compétentes en ROR dans les résultats de l'essai pembrolizumab) ; les mutations somatiques ont le potentiel de coder pour des antigènes non autoimmunogènes ; par conséquent, l'immunothérapie améliorant la surveillance immunitaire a produit une efficacité de traitement prometteuse dans les tumeurs déficientes en ROR.
Le gène POLE code pour la sous-unité catalytique de l'ADN polymérase epsilon et implique la réparation de l'ADN et la réplication chromosomique. Les mutations POLE sont localisées dans le domaine des exonucléases, et leur présence a déjà été rapportée dans les différents cancers dont le cancer colorectal et de l'endomètre.
Les mutations POLE représentent des charges de mutations somatiques élevées chez les patients atteints d'un cancer colorectal, en particulier chez ceux qui maîtrisent le MMR ou le MSS. Par conséquent, les tumeurs porteuses de mutations POLE pourraient être sensibles au blocage du point de contrôle immunitaire.
Sur la base de ces raisons, l'investigateur a planifié une étude de phase II sur l'avelumab en monothérapie chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, déficient en MMR (MSI-H) ou muté POLE.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Songpa
-
Seoul, Songpa, Corée, République de, 05505
- Asan Medical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement.
- Mésappariements déficients ou microsatellites instables (définis ci-dessous), ou tumeurs mutées POLE A. Mésappariements déficients : perte d'expression par des colorations immunohistochimiques de stabilité ≥2 panels de gènes sur 5 (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S345, D17S250)
- A progressé après au moins une chimiothérapie systémique de première intention pour un contexte métastatique.
- ≥ 1 lésion(s) mesurable(s) par RECIST 1.1.
- Maladie avancée ou métastatique non résécable.
- Âge supérieur à 20 ans.
- ECOG 0-1, mais décision finale par clinique.
- Fonctions organiques adéquates. A. Fonction de la moelle osseuse : Hémoglobine 9,0 g/dL, ANC 1 500/mm3, plaquettes 100 000/mm3 B. Fonctions hépatiques : bilirubine ≤ 1,5 X LSN, AST/ALT ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN en cas de métastases hépatiques) C. Fonctions rénales : Cr sérique ≤ 1,5 X LSN ou CCr calculée (Cockroft) ≥ 30 ml/min
- Être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
- Donner un consentement éclairé écrit avant les procédures de dépistage spécifiques à l'étude, étant entendu que le patient a le droit de se retirer de l'étude à tout moment, sans préjudice.
- Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproducteur (60 ans et pas de règles pendant 1 an sans cause médicale alternative, ou antécédents d'hystérectomie, ou antécédents de ligature bilatérale des trompes, ou antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doivent avoir un sérum négatif test de grossesse à l'entrée dans l'étude.
- Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace depuis la signature du formulaire IC jusqu'à au moins 8 semaines après la dernière administration du médicament à l'étude.
Critère d'exclusion:
- Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1.
- Réception de la dernière dose de chimiothérapie ≤ 28 jours avant la première dose de médicaments à l'étude.
- Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose d'avelumab, à l'exception des cas suivants : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
- - Antécédents concomitants ou antérieurs d'un autre cancer primitif dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ traité curativement, du cancer de la peau non mélanomateux, du cancer superficiel de la vessie (pTis et pT1) et du cancer de la thyroïde traité curativement de tout stade. Un cancer de la thyroïde concomitant, confirmé histologiquement, non réséqué et sans métastase à distance pourrait être autorisé avec l'accord du chercheur principal en chef.
- métastases incontrôlées du SNC ; autorisé si asymptomatique ou neurologiquement stable.
- Une radiothérapie antérieure serait autorisée, mais des lésions évaluables non irradiées devraient être présentes au début de l'étude.
- La radiothérapie pendant le traitement de l'étude n'est pas autorisée, mais si l'investigateur local décide que la radiothérapie doit être administrée pendant les traitements de l'étude, il doit être convaincu qu'il n'y a aucune preuve de progression de la maladie avec l'accord de l'investigateur principal en chef.
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
- Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années ; les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
- Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée.
- Antécédents d'immunodéficience antérieure.
- Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.
- Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
- Antécédents de diagnostic clinique antérieur de tuberculose active.
- La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés
- Antécédents connus de test positif pour le VIH
- Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif) Sauf, infection par le VHB résolue (comme en témoignent les anticorps de surface du VHB détectables, le noyau du VHB détectable anticorps, ADN du VHB indétectable et antigène de surface du VHB indétectable) ou Infection chronique par le VHB (mise en évidence par un antigène de surface du VHB ou un ADN du VHB détectable). Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB doivent avoir un taux d'ADN du VHB < 100 UI/mL et doivent suivre un traitement antiviral.
- Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.
- Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
- Preuve actuelle d'hémorragie gastro-intestinale importante ou d'obstruction (imminente).
- Participation concomitante à un autre essai clinique.
- Enceinte de sujets allaitants. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse dans les 7 jours et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement à l'étude.
- Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
- Infection active nécessitant un traitement systémique.
- Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
- Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Expérimental: Avélumab
Patients atteints d'un cancer colorectal métastatique déficient en réparation des mésappariements ou microsatellite instable ou muté POLE qui ont progressé après au moins un traitement systémique antérieur pour le cadre métastatique. Après vérification de l'éligibilité à l'entrée dans l'étude, les patients seront inclus dans le traitement de l'étude avec l'avélumab en monothérapie. |
Les patients recevront 10 mg/kg d'avelumab par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines. L'évaluation de la réponse sera effectuée toutes les 6 semaines (période fenêtre de ± 1 semaine). Le traitement sera poursuivi jusqu'à progression de la maladie, événements indésirables inacceptables ou refus du patient. Le traitement tout au long de la progression est à la discrétion de l'investigateur, et l'investigateur doit s'assurer que les patients ne présentent aucune toxicité significative, inacceptable ou irréversible indiquant que la poursuite du traitement ne bénéficiera pas davantage au patient. L'investigateur doit s'assurer que les patients répondent toujours à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion pour cette étude.
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
CEA sérique, TSH, T3, T4 libre, ECG, CT (ou IRM) des lésions évaluables/mesurables par RECIST 1.1.
Délai: 6 semaines (maximum 7 semaines)
|
Pendant le CRT
|
6 semaines (maximum 7 semaines)
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Maladies du côlon
- Maladies intestinales
- Tumeurs intestinales
- Maladies rectales
- Tumeurs colorectales
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Avélumab
Autres numéros d'identification d'étude
- mCRC avelumab
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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