Avelumab MSI-H vagy POLE-mutált metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt vastag- vagy végbél adenokarcinóma.
2. Mismatch repair hiányos vagy mikroszatellit instabil (lásd alább), vagy POLE mutált daganatok A. Mismatch repair hiányos: expresszióvesztés immunhisztokémiai festések miatt 4. 4 markerből ≥ 1 (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Mikroszatellit instabil: elvesztése a stabilitás ≥2 az 5 génpanelből (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S345, D17S250)
3. Előrehaladt legalább első vonalbeli szisztémás kemoterápia után metasztatikus állapot esetén.
4. ≥ 1 mérhető elváltozás a RECIST által 1.1.
5. Nem reszekálható előrehaladott vagy áttétes betegség.
6. Életkor 20 év felett.
7. ECOG 0-1, de a végső döntést a klinikai.
8. Megfelelő szervi funkciók. A. Csontvelő funkció: hemoglobin 9,0 g/dl, ANC 1500/mm3, vérlemezke 100 000/mm3 B. Májfunkciók: bilirubin ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN) esetekben C. Vesefunkciók: szérum Cr ≤ 1,5 X ULN vagy számított CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/perc
9. Legyen hajlandó és képes megfelelni a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt.
10. A vizsgálatra vonatkozó szűrési eljárások előtt adjon írásos beleegyező nyilatkozatot, azzal a tudattal, hogy a betegnek joga van a vizsgálatot bármikor, sérelme nélkül visszavonni.
11. A nőstény alanyoknak vagy nem reproduktív potenciállal kell rendelkezniük (60 évesek, és 1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül, vagy méheltávolítás, vagy kétoldali petevezeték lekötés, vagy kétoldali peteeltávolítás) vagy negatív szérummal kell rendelkezniük. terhességi teszt a vizsgálatba való belépéskor.
12. A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak az IC űrlap aláírása óta legalább 8 hétig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen korábbi kezelés PD-1 vagy PD-L1 inhibitorral.
2. A kemoterápia utolsó adagjának beérkezése ≤ 28 nappal a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt.
3. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása az avelumab első adagja előtt 28 napon belül, a következők kivételével: a. intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekció); b. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű; c. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
4. Más primer rák egyidejű vagy korábbi anamnézisében a randomizációt megelőző 3 éven belül, kivéve a gyógyítólag kezelt méhnyakrákot in situ, a nem melanomás bőrrákot, a felületes hólyagrákot (pTis és pT1) és a gyógyítóan kezelt pajzsmirigyrákot bármely stádiumban. Egyidejű, szövettanilag igazolt, távoli áttét nélküli, nem reszekált pajzsmirigyrák a vezető kutató beleegyezésével engedélyezhető.
5. Nem kontrollált központi idegrendszeri metasztázisok; tünetmentes vagy neurológiailag stabil.
6. Előzetes sugárterápia megengedett, de a vizsgálatba való belépéskor nem sugárzott, értékelhető elváltozásoknak kell lenniük.
7. A vizsgálati kezelés alatt a sugárterápia nem megengedett, de ha a helyi vizsgáló úgy dönt, hogy a vizsgálati kezelések során sugárkezelést kell adni, a vezető kutató beleegyezésével meg kell győződnie arról, hogy nincs bizonyíték a betegség progressziójára.
8. Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II. ), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
9. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben; I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben vagy immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő alanyok jogosultak.
10. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség.
11. Korábbi immunhiányos állapot.
12. Allogén szervátültetés története.
13. Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
14. Aktív tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisa.
15. Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.
16. Ismert HIV-teszt pozitív előzményei
17. Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív) Kivéve, megoldódott a HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felszíni antitest, kimutatható HBV mag bizonyít antitest, kimutathatatlan HBV DNS és nem kimutatható HBV felszíni antigén) vagy krónikus HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felszíni antigén vagy HBV DNS bizonyít). A krónikus HBV fertőzésben szenvedő alanyok HBV DNS-ének < 100 NE/ml-nek kell lennie, és vírusellenes kezelésben kell részesülniük.
18. Nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül.
19. Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
20. Jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés vagy (közelgő) elzáródás jelenlegi bizonyítékai.
21. Egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban.
22. Szoptató alanyok terhes. A fogamzóképes korú nőknek 7 napon belül terhességi tesztet kell végezniük, és a negatív eredményt dokumentálni kell a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
23. Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják az alanynak a vizsgálatban való részvételét vagy a vizsgálati eredmények értékelését.
24. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
25. A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); mindazonáltal alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy egyéb ≤ 2-es fokozat, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható.
26. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve az immun vastagbélgyulladást, gyulladásos bélbetegséget, immun pneumonitist, tüdőfibrózist vagy pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.