DNA 甲基转移酶抑制剂瓜地西他滨 (SGI-110) 在患有野生型 GIST、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤与琥珀酸脱氢酶缺乏症和 HLRCC 相关肾癌的儿童和成人中的 II 期试验

• 纳入标准：

患者必须：

• 患有复发性或难治性/不可切除的疾病，目前尚无已知的治愈方法。

  ---野生型胃肠道间质瘤 (GIST)：患有复发性或进展性疾病的患者将符合条件。 新诊断的患有可切除局部疾病的患者将不符合资格。 新诊断的转移性疾病患者和新诊断的手术减瘤后残留肿瘤的患者将符合条件。

  • 副神经节瘤-嗜铬细胞瘤 (PHEO/PGL)：患有复发性或进展性疾病的患者将符合条件。 新诊断的 PHEO/PGL 患者在诊断时发生转移和/或不可切除将符合条件 PHEO/PGL 局部（非转移）、可切除疾病患者将不符合条件。
  • 与 HLRCC 相关的肾细胞癌：患有局部、可切除的 HLRCC 相关肾细胞癌的患者将不符合资格。 患有转移性和/或不可切除的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (HLRCC) 相关肾细胞癌的患者将符合条件。

• 通过组织学、细胞学或生化检测证实下列情况之一：

  • 野生型 GIST（没有 KIT 或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）突变的 GIST）；

  • PHEO/PGL 在琥珀酸脱氢酶复合黄素蛋白亚基 A (SDHA)、琥珀酸脱氢酶复合黄素蛋白亚基 B (SDHB)、SDHC 或 SDHD 中具有种系突变；

    --与 HLRCC 相关的肾细胞癌。

• 测试将在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室进行，使用 KIT/PDGFRA 基因测试和为 PHEO/PGL 患者开发的测试面板。 来自外部实验室的结果将被接受。 病理诊断将在临床中心进行审查和验证。
• 年龄：大于或等于12岁

由于目前没有关于 18 岁以下儿童使用 SGI-110 的剂量或不良事件数据，因此 12 岁以下儿童将被排除在本研究之外，但如果结果符合条件，则可能有资格参加未来的儿科试验的研究是积极的。

- 可测量的疾病：

具有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量为大于或等于 20 毫米，或者螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描大于 10 毫米。

• 事先治疗

• 先前的治疗要求：

  ---Wt-GIST：因为没有已知对 wt-GIST 有效的标准化疗方案，以前未经治疗的参与者符合条件。

  --PHEO/PGL 胚系 SDH 亚基突变：131I-MIBG 在患有 MIBG 狂热肿瘤或细胞毒性化疗（环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪 (CVD) 或替莫唑胺）的患者中需要在参加该试验之前进行。 但是，拒绝细胞毒性化疗的患者或当地研究人员认为在接受细胞毒性化疗之前接受本方案治疗最符合患者利益的患者也符合条件。

  ---HLRCC 相关肾细胞癌：由于没有已知的标准化疗方案可有效治疗 HLRCC 相关肾细胞癌，因此之前未接受过治疗的参与者符合条件。

• 既往治疗清除期要求

  --参与者必须距离先前的外科手术至少 4 周，并且手术切口必须愈合。

  ---参加者必须在入组前至少 4 周接受过最后一次外照射放射治疗。 先前接受过放射治疗的参与者必须在治疗后至少 4 周并且在放射端口外有疾病进展。

  • 参与者必须在入组前至少 28 天接受过最后一剂细胞毒性化疗，最后一剂生物疗法，例如生物反应调节剂（例如细胞因子）、免疫调节剂、疫苗、分化剂，用于治疗癌症入组前至少 28 天，单克隆抗体的最后一剂是入组前至少 28 天，任何研究药物的最后一剂是入组前至少 28 天。
  • 参与者必须在入组前从先前治疗的急性毒性作用中恢复到 1 级水平（不适用于脱发）。
• 表现水平：东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态小于或等于 2 或 Karnofsky 大于或等于 60% 的患者大于或等于 16 岁，Lansky 大于或等于 60 的患者小于或等于 16岁。

• 具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 小于或等于机构正常上限的 2.5 倍
  • 肌酐在正常机构范围内

要么

----肌酐清除率大于或等于 60 mL/min/1.73 m^2 适用于肌酐水平高于机构正常水平的患者。

-计划生育：

SGI-110 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知地西他滨会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），并且参与后 6 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

-受试者或法定监护人的能力（如果患者是

排除标准：

具有以下任何一项的患者将被排除：

• 正在进行的放射疗法、化学疗法、针对肿瘤的激素疗法、免疫疗法或生物疗法，包括针对其疾病的研究药物。
• 对 SGI-110 或地西他滨有过敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、有症状的肺部疾病或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的依从性。
• 怀孕或哺乳

孕妇被排除在本研究之外，因为 SGI-110 是地西他滨的衍生物，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 SGI-110 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 SGI-110 治疗，则应停止母乳喂养。

这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。

• 任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染、活动性出血素质或肾移植的证据，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者都将被排除在外。 具有足够的分化簇 4 (CD4) 计数且不需要抗逆转录病毒药物治疗的 HIV 患者可以入组。
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。