Een fase II-studie van de DNA-methyltransferaseremmer, Guadecitabine (SGI-110), bij kinderen en volwassenen met wildtype GIST, feochromocytoom en paraganglioom geassocieerd met succinaatdehydrogenasedeficiëntie en HLRCC-geassocieerde nierkanker

• INSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten moeten:

• Een recidiverende of refractaire/inoperabele ziekte hebben waarvoor geen curatieve therapie bekend is.

  ---Wild-type-gastro-intestinale stromale tumoren (GIST): Patiënten met recidiverende of progressieve ziekte komen in aanmerking. Nieuw gediagnosticeerde patiënten met resectabele gelokaliseerde ziekte komen niet in aanmerking. Nieuw gediagnosticeerde patiënten met gemetastaseerde ziekte en nieuw gediagnosticeerde patiënten met resttumor na chirurgische debulking komen in aanmerking.

  • Paraganglioom-feochromocytoom (PHEO/PGL): Patiënten met recidiverende of progressieve ziekte komen in aanmerking. Nieuw gediagnosticeerde patiënten met PHEO/PGL die bij diagnose gemetastaseerd en/of inoperabel zijn, komen in aanmerking. Patiënten met PHEO/PGL met gelokaliseerde (niet-gemetastaseerde), reseceerbare ziekte komen niet in aanmerking.
  • Niercelkanker geassocieerd met HLRCC: Patiënten met gelokaliseerde, resectabele HLRCC-geassocieerde niercelkanker komen niet in aanmerking. Patiënten met gemetastaseerde en/of inoperabele erfelijke leiomyomatose en niercelkanker (HLRCC)-geassocieerde niercelkanker komen in aanmerking.

• Laat een van de volgende histologisch, cytologisch of door middel van biochemische tests bevestigen:

  • wild-type GIST (GIST zonder KIT of van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor-alfa (PDGFRA)-mutatie);

  • PHEO/PGL met een kiembaanmutatie in succinaatdehydrogenasecomplex flavoproteïnesubeenheid A (SDHA), succinaatdehydrogenasecomplex flavoproteïnesubeenheid B (SDHB), SDHC of SDHD;

    --niercelkanker geassocieerd met HLRCC.

• De tests zullen worden uitgevoerd in door CLIA gecertificeerde laboratoria (Clinical Laboratory Improvement Amendments), waarbij gebruik wordt gemaakt van genetische tests voor KIT/PDGFRA en testpanels die zijn ontwikkeld voor patiënten met PHEO/PGL. Resultaten van externe laboratoria worden geaccepteerd. Pathologische diagnose zal worden beoordeeld en geverifieerd in het Klinisch Centrum.
• Leeftijd: ouder zijn dan of gelijk zijn aan 12 jaar

Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van SGI-110 bij kinderen < 18 jaar, zullen kinderen < 12 jaar worden uitgesloten van deze studie, maar kunnen in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken als de resultaten van de studie positief zijn.

- Meetbare ziekte:

Meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) groter dan of gelijk aan 20 mm met conventionele technieken of als groter dan 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan.

• Voorafgaande therapie

• Voorafgaande therapievereisten:

  ---Wt-GIST: Omdat er geen standaard chemotherapieregimes zijn waarvan bekend is dat ze effectief zijn voor wt-GIST, komen eerder onbehandelde deelnemers in aanmerking.

  --PHEO/PGL met SDH-subeenheidmutatie in de kiembaan: 131I-MIBG bij patiënten met MIBG-gretige tumoren of cytotoxische chemotherapie (cyclofosfamide, vincristine en dacarbazine (CVD) of temozolomide) is vereist voorafgaand aan deelname aan deze studie. Echter, patiënten die cytotoxische chemotherapie hebben geweigerd of voor wie behandeling volgens dit protocol voorafgaand aan het ontvangen van cytotoxische chemotherapie volgens de lokale onderzoeker in het belang van de patiënt is, komen ook in aanmerking.

  ---HLRCC-geassocieerde niercelkanker: Omdat er geen standaard chemotherapieregimes zijn waarvan bekend is dat ze effectief zijn voor HLRCC-geassocieerde niercelkanker, komen eerder onbehandelde deelnemers in aanmerking.

• Vereisten voor een wash-outperiode voorafgaand aan de therapie

  --Deelnemers moeten minstens 4 weken verwijderd zijn van eerdere chirurgische ingrepen en chirurgische incisies moeten genezen zijn.

  ---Deelnemers moeten hun laatste fractie van uitwendige bestralingstherapie ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving hebben gehad. Deelnemers met eerdere bestralingstherapie moeten ten minste 4 weken na de behandeling zijn en progressie van de ziekte hebben gehad buiten de bestralingspoort.

  • Deelnemers moeten hun laatste dosis cytotoxische chemotherapie hebben gehad ten minste 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, hun laatste dosis biologische therapie, zoals biologische responsmodificatoren (bijv. cytokines), immunomodulerende middelen, vaccins, differentiërende middelen, gebruikt om hun kanker te behandelen ten minste 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, hun laatste dosis van een monoklonaal antilichaam ten minste 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, en hun laatste dosis van een onderzoeksmiddel ten minste 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
  • Deelnemers moeten voorafgaand aan inschrijving zijn hersteld van de acute toxische effecten van eerdere therapie tot een niveau van graad 1 (geldt niet voor alopecia).
• Prestatieniveau: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 of Karnofsky groter dan of gelijk aan 60% bij patiënten ouder dan 16 jaar, Lansky groter dan of gelijk aan 60 voor patiënten jonger dan of gelijk aan 16 leeftijd.

• Een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • Aspartaataminotransferase (AST) Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/Alanineaminotransferase (ALT) Serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) minder dan of gelijk aan 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen

OF

----creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal.

-Anticonceptie:

De effecten van SGI-110 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat decitabine teratogeen is, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende 6 maanden na deelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

- Mogelijkheid van onderwerp of wettelijke voogden (als de patiënt dat is

UITSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten met een van de volgende worden uitgesloten:

• Doorlopende bestralingstherapie, chemotherapie, hormonale therapie gericht op de tumor, immunotherapie of biologische therapie, inclusief onderzoeksmiddelen voor hun ziekte.
• Geschiedenis van allergische reacties op SGI-110 of decitabine.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, symptomatische longziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwanger of borstvoeding

Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat SGI-110 een decitabinederivaat is dat teratogene of abortieve effecten kan hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met SGI-110, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met SGI-110.

Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.

• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie, inclusief patiënten waarvan bekend is dat ze hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (hiv) hebben, wordt uitgesloten. Patiënten met hiv die voldoende cluster van differentiatie 4 (CD4) hebben en geen antiretrovirale medicatie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven.
• Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.