Um estudo de fase II do inibidor de DNA metiltransferase, Guadecitabina (SGI-110), em crianças e adultos com GIST de tipo selvagem, feocromocitoma e paraganglioma associados à deficiência de succinato desidrogenase e câncer de rim associado a HLRCC

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os pacientes devem:

• Tem doença recorrente ou refratária/irressecável para a qual não há terapia curativa conhecida.

  --- Tumores estromais gastrointestinais de tipo selvagem (GIST): pacientes com doença recorrente ou progressiva serão elegíveis. Pacientes recém-diagnosticados com doença localizada ressecável não serão elegíveis. Pacientes recém-diagnosticados com doença metastática e pacientes recém-diagnosticados com tumor residual após citorredução cirúrgica serão elegíveis.

  • Paraganglioma-Feocromocitoma (PHEO/PGL): Pacientes com doença recorrente ou progressiva serão elegíveis. Pacientes recém-diagnosticados com FEO/PGL que são metastáticos no momento do diagnóstico e/ou irressecáveis ​​serão elegíveis. Pacientes com FEO/PGL com doença ressecável localizada (não metastática) não serão elegíveis.
  • Câncer de células renais associado a HLRCC: Pacientes com câncer de células renais localizado e ressecável associado a HLRCC não serão elegíveis. Pacientes com leiomiomatose hereditária metastática e/ou irressecável e câncer de células renais associado a câncer de células renais (HLRCC) serão elegíveis.

• Ter um dos seguintes confirmados histologicamente, citologicamente ou por meio de testes bioquímicos:

  • GIST de tipo selvagem (GIST sem KIT ou mutação do receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRA));

  • PHEO/PGL com uma mutação germinativa na subunidade A da flavoproteína do complexo succinato desidrogenase (SDHA), subunidade B da flavoproteína do complexo succinato desidrogenase (SDHB), SDHC ou SDHD;

    --câncer de células renais associado a HLRCC.

• Os testes serão realizados em laboratórios certificados pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) usando testes genéticos para KIT/PDGFRA e painéis de teste desenvolvidos para pacientes com PHEO/PGL. Resultados de laboratórios externos serão aceitos. O diagnóstico patológico será revisado e verificado no Centro Clínico.
• Idade: ser maior ou igual a 12 anos

Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de SGI-110 em crianças < 18 anos de idade, crianças < 12 anos de idade serão excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos, caso os resultados do estudo seja positivo.

- Doença mensurável:

Ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) maior ou igual a 20 mm com técnicas convencionais ou maior que 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral.

• Terapia Prévia

• Requisitos de terapia prévia:

  ---Wt-GIST: Como não existem regimes de quimioterapia padrão conhecidos por serem eficazes para wt-GIST, os participantes não tratados anteriormente são elegíveis.

  --PHEO/PGL com mutação da subunidade SDH germinativa: 131I-MIBG em pacientes com tumores ávidos por MIBG ou quimioterapia citotóxica (ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina (CVD) ou temozolomida) é necessária antes da inscrição neste estudo. No entanto, os pacientes que recusaram a quimioterapia citotóxica ou para os quais o tratamento neste protocolo antes de receber a quimioterapia citotóxica é considerado de melhor interesse para o paciente pelo investigador local também serão elegíveis.

  ---Câncer de células renais associado ao HLRCC: Como não existem regimes de quimioterapia padrão conhecidos por serem eficazes para o câncer de células renais associado ao HLRCC, os participantes não tratados anteriormente são elegíveis.

• Requisitos do período de wash-out da terapia anterior

  --Os participantes devem ter pelo menos 4 semanas de procedimentos cirúrgicos anteriores e as incisões cirúrgicas devem estar cicatrizadas.

  --- Os participantes devem ter recebido sua última fração de radioterapia externa pelo menos 4 semanas antes da inscrição. Os participantes com radioterapia anterior devem ter pelo menos 4 semanas de pós-terapia e ter tido progressão da doença fora da porta de radiação.

  • Os participantes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia citotóxica pelo menos 28 dias antes da inscrição, sua última dose de terapia biológica, como modificadores de resposta biológica (por exemplo, citocinas), agentes imunomoduladores, vacinas, agentes de diferenciação, usados ​​para tratar o câncer em pelo menos 28 dias antes da inscrição, sua última dose de um anticorpo monoclonal pelo menos 28 dias antes da inscrição e sua última dose de qualquer agente experimental pelo menos 28 dias antes da inscrição.
  • Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos da terapia anterior para um nível de grau 1 antes da inscrição (não se aplica à alopecia).
• Nível de desempenho: status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2 ou Karnofsky maior ou igual a 60% em pacientes com mais de 16 anos de idade, Lansky maior ou igual a 60 para pacientes com menos de ou igual a 16 anos anos de idade.

• Têm função normal de órgão e medula conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • Aspartato aminotransferase (AST) Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)/Alanina aminotransferase (ALT) Transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) menor ou igual a 2,5 x limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais

OU

----depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

-Controle de natalidade:

Os efeitos do SGI-110 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a decitabina é conhecida por ser teratogênica, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, e por 6 meses após a participação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

-Capacidade do sujeito ou responsável legal (caso o paciente seja

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Pacientes com qualquer um dos seguintes serão excluídos:

• Radioterapia contínua, quimioterapia, terapia hormonal direcionada ao tumor, imunoterapia ou terapia biológica, incluindo agentes em investigação para sua doença.
• História de reações alérgicas ao SGI-110 ou decitabina.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar sintomática ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Grávida ou amamentando

As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o SGI-110 é um derivado da decitabina que tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com SGI-110, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com SGI-110.

Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.

• Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente com hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) será excluída. Pacientes com HIV que apresentam contagem adequada de grupos de diferenciação 4 (CD4), que não requerem medicação antirretroviral, podem ser inscritos.
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.