Uno studio di fase II dell'inibitore della DNA metil transferasi, la guadecitabina (SGI-110), in bambini e adulti con GIST di tipo selvaggio, feocromocitoma e paraganglioma associati a deficit di succinato deidrogenasi e cancro del rene associato a HLRCC

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I pazienti devono:

• Avere una malattia ricorrente o refrattaria/non resecabile per la quale non esiste una terapia curativa nota.

  --- Tumori stromali gastrointestinali di tipo selvaggio (GIST): saranno idonei i pazienti con malattia ricorrente o progressiva. I pazienti di nuova diagnosi con malattia localizzata resecabile non saranno eleggibili. Saranno ammissibili pazienti di nuova diagnosi con malattia metastatica e pazienti di nuova diagnosi con tumore residuo dopo asportazione chirurgica.

  • Paraganglioma-Feocromocitoma (PHEO/PGL): Saranno ammissibili i pazienti con malattia ricorrente o progressiva. I pazienti con PHEO/PGL di nuova diagnosi che sono metastatici alla diagnosi e/o non resecabili saranno idonei. I pazienti con PHEO/PGL con malattia resecabile localizzata (non metastatica) non saranno idonei.
  • Carcinoma a cellule renali associato a HLRCC: i pazienti con carcinoma a cellule renali localizzato e resecabile associato a HLRCC non saranno idonei. Saranno ammissibili i pazienti con leiomiomatosi ereditaria e carcinoma a cellule renali (HLRCC) associato a leiomiomatosi metastatica e/o non resecabile.

• Avere uno dei seguenti confermati istologicamente, citologicamente o attraverso test biochimici:

  • GIST wild-type (GIST senza KIT o mutazione del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA));

  • PHEO/PGL con una mutazione germinale in Succinate Dehydrogenase Complex Flavoprotein Subunit A (SDHA), Succinate Dehydrogenase Complex Flavoprotein Subunit B (SDHB), SDHC o SDHD;

    --carcinoma a cellule renali associato a HLRCC.

• I test saranno eseguiti in laboratori certificati CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) utilizzando test genetici per KIT/PDGFRA e pannelli di test sviluppati per pazienti con PHEO/PGL. Saranno accettati risultati provenienti da laboratori esterni. La diagnosi patologica sarà rivista e verificata presso il Centro Clinico.
• Età: essere maggiore o uguale a 12 anni

Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di SGI-110 nei bambini di età < 18 anni, i bambini di età < 12 anni saranno esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici se i risultati dello studio essere positivo.

- Malattia misurabile:

Avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) maggiore o uguale a 20 mm con tecniche convenzionali o superiore a 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).

• Terapia precedente

• Requisiti terapeutici precedenti:

  ---Wt-GIST: poiché non esistono regimi chemioterapici standard noti per essere efficaci per wt-GIST, i partecipanti precedentemente non trattati sono idonei.

  --PHEO/PGL con mutazione della subunità germinale SDH: 131I-MIBG in pazienti con tumori MIBG avid o chemioterapia citotossica (ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina (CVD) o temozolomide) è richiesta prima dell'arruolamento in questo studio. Tuttavia, saranno ammissibili anche i pazienti che hanno rifiutato la chemioterapia citotossica o per i quali il trattamento secondo questo protocollo prima di ricevere la chemioterapia citotossica è ritenuto nel migliore interesse per il paziente da parte dello sperimentatore locale.

  --- Tumore a cellule renali associato a HLRCC: poiché non esistono regimi chemioterapici standard noti per essere efficaci per il carcinoma a cellule renali associato a HLRCC, i partecipanti precedentemente non trattati sono idonei.

• Requisiti del periodo di interruzione della terapia precedente

  --I partecipanti devono essere almeno 4 settimane dalle precedenti procedure chirurgiche e le incisioni chirurgiche devono essere guarite.

  ---I partecipanti devono aver avuto l'ultima frazione di radioterapia a fasci esterni almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. I partecipanti con precedente radioterapia devono essere almeno 4 settimane dopo la terapia e hanno avuto una progressione della malattia al di fuori della porta di radiazione.

  • I partecipanti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia citotossica almeno 28 giorni prima dell'arruolamento, l'ultima dose di terapia biologica, come modificatori della risposta biologica (ad es. citochine), agenti immunomodulatori, vaccini, agenti differenzianti, usati per trattare il cancro a almeno 28 giorni prima dell'arruolamento, l'ultima dose di un anticorpo monoclonale almeno 28 giorni prima dell'arruolamento e l'ultima dose di qualsiasi agente sperimentale almeno 28 giorni prima dell'arruolamento.
  • I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti della terapia precedente a un livello di grado 1 prima dell'arruolamento (non si applica all'alopecia).
• Livello di performance: performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferiore o uguale a 2 o Karnofsky maggiore o uguale al 60% in pazienti di età superiore a 16 anni, Lansky maggiore o uguale a 60 per pazienti di età inferiore o uguale a 16 anni di età.

• Avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • Aspartato aminotransferasi (AST) Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/Alanina aminotransferasi (ALT) Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali

O

----clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1.73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.

-Controllo delle nascite:

Gli effetti di SGI-110 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché la decitabina è nota per essere teratogena, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, e per 6 mesi successivi alla partecipazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

-Capacità del soggetto o dei tutori legali (se il paziente è

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Saranno esclusi i pazienti con uno qualsiasi dei seguenti:

• Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale diretta al tumore, immunoterapia o terapia biologica, inclusi agenti sperimentali per la loro malattia.
• Storia di reazioni allergiche a SGI-110 o decitabina.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare sintomatica o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Incinta o allattamento

Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché SGI-110 è un derivato della decitabina che ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con SGI-110, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con SGI-110.

Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.

• Verrà esclusa qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Possono essere arruolati pazienti con HIV che hanno un numero adeguato di cluster di differenziazione 4 (CD4), che non richiedono farmaci antiretrovirali.
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.