Eine Phase-II-Studie mit dem DNA-Methyltransferase-Inhibitor Guadecitabin (SGI-110) bei Kindern und Erwachsenen mit Wildtyp-GIST, Phäochromozytom und Paragangliom im Zusammenhang mit Succinat-Dehydrogenase-Mangel und HLRCC-assoziiertem Nierenkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten müssen:

• eine rezidivierende oder refraktäre/nicht resezierbare Erkrankung haben, für die keine kurative Therapie bekannt ist.

  ---Wildtyp-gastrointestinaler Stromatumoren (GIST): Patienten mit rezidivierender oder fortschreitender Erkrankung sind förderfähig. Neu diagnostizierte Patienten mit resektabler lokalisierter Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. Neu diagnostizierte Patienten mit metastasierter Erkrankung und neu diagnostizierte Patienten mit Resttumor nach chirurgischem Debulking sind förderfähig.

  • Paragangliom-Phäochromozytom (PHEO/PGL): Patienten mit rezidivierender oder fortschreitender Erkrankung sind förderfähig. Neu diagnostizierte Patienten mit PHEO/PGL, die zum Zeitpunkt der Diagnose metastasiert und/oder nicht resezierbar sind, sind förderfähig. Patienten mit PHEO/PGL mit lokalisierter (nicht metastasierter), resektabler Erkrankung sind nicht förderfähig.
  • Nierenzellkrebs im Zusammenhang mit HLRCC: Patienten mit lokalisiertem, resezierbarem HLRCC-assoziiertem Nierenzellkrebs kommen nicht in Frage. Patienten mit metastasierter und/oder inoperabler hereditärer Leiomyomatose und Nierenzellkrebs (HLRCC)-assoziiertem Nierenzellkrebs kommen in Frage.

• Lassen Sie sich eines der folgenden histologisch, zytologisch oder durch biochemische Tests bestätigen:

  • Wildtyp-GIST (GIST ohne KIT- oder PDGFRA-Mutation);

  • PHEO/PGL mit einer Keimbahnmutation in der Flavoprotein-Untereinheit A des Succinat-Dehydrogenase-Komplexes (SDHA), der Flavoprotein-Untereinheit B des Succinat-Dehydrogenase-Komplexes (SDHB), SDHC oder SDHD;

    --Nierenzellkrebs im Zusammenhang mit HLRCC.

• Die Tests werden in CLIA-zertifizierten Labors (Clinical Laboratory Improvement Amendments) unter Verwendung von Gentests für KIT/PDGFRA und Testpanels durchgeführt, die für Patienten mit PHEO/PGL entwickelt wurden. Ergebnisse aus externen Labors werden akzeptiert. Die pathologische Diagnose wird im Klinikzentrum überprüft und verifiziert.
• Alter: mindestens 12 Jahre alt sein

Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von SGI-110 bei Kindern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder unter 12 Jahren von dieser Studie ausgeschlossen, können jedoch bei zukünftigen pädiatrischen Studien in Frage kommen, falls die Ergebnisse vorliegen der Studie positiv sein.

- Messbare Krankheit:

Eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten) als größer oder gleich 20 mm mit herkömmlichen Techniken genau gemessen werden kann oder größer als 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan.

• Vorherige Therapie

• Anforderungen an die Vortherapie:

  ---Wt-GIST: Da es keine Standard-Chemotherapien gibt, von denen bekannt ist, dass sie bei wt-GIST wirksam sind, kommen zuvor unbehandelte Teilnehmer in Frage.

  --PHEO/PGL mit Mutation der Keimbahn-SDH-Untereinheit: 131I-MIBG bei Patienten mit MIBG-aviden Tumoren oder zytotoxischer Chemotherapie (Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin (CVD) oder Temozolomid) ist vor der Aufnahme in diese Studie erforderlich. Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie abgelehnt haben oder bei denen eine Behandlung gemäß diesem Protokoll vor der zytotoxischen Chemotherapie vom örtlichen Prüfer als im besten Interesse des Patienten erachtet wird, sind jedoch ebenfalls geeignet.

  ---HLRCC-assoziierter Nierenzellkrebs: Da es keine Standard-Chemotherapie gibt, von der bekannt ist, dass sie bei HLRCC-assoziiertem Nierenzellkrebs wirksam ist, kommen zuvor unbehandelte Teilnehmer in Frage.

• Anforderungen an die Auswaschphase vor der Therapie

  --Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen von früheren chirurgischen Eingriffen entfernt sein und chirurgische Einschnitte müssen verheilt sein.

  --- Die Teilnehmer müssen ihre letzte Fraktion der externen Strahlentherapie mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung erhalten haben. Teilnehmer mit vorheriger Strahlentherapie müssen mindestens 4 Wochen nach der Therapie sein und ein Fortschreiten der Krankheit außerhalb des Strahlenports gehabt haben.

  • Die Teilnehmer müssen ihre letzte Dosis einer zytotoxischen Chemotherapie mindestens 28 Tage vor der Einschreibung erhalten haben, ihre letzte Dosis einer biologischen Therapie, wie z mindestens 28 Tage vor der Einschreibung, ihre letzte Dosis eines monoklonalen Antikörpers mindestens 28 Tage vor der Einschreibung und ihre letzte Dosis eines Prüfpräparats mindestens 28 Tage vor der Einschreibung.
  • Die Teilnehmer müssen sich vor der Einschreibung von den akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf Grad 1 erholt haben (gilt nicht für Alopezie).
• Leistungsniveau: Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2 oder Karnofsky größer oder gleich 60 % bei Patienten über 16 Jahren, Lansky größer oder gleich 60 für Patienten unter oder gleich 16 Alter.

• Haben Sie eine normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

ODER

----Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.

-Geburtenkontrolle:

Die Auswirkungen von SGI-110 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Decitabin als teratogen bekannt ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen für 6 Monate nach Teilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

-Fähigkeit des Subjekts oder Erziehungsberechtigten (falls der Patient ist

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten mit einem der folgenden sind ausgeschlossen:

• Fortlaufende Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie, die auf den Tumor gerichtet ist, Immuntherapie oder biologische Therapie, einschließlich Prüfsubstanzen für ihre Krankheit.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf SGI-110 oder Decitabin.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, symptomatische Lungenerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwanger oder stillend

Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da SGI-110 ein Derivat von Decitabin ist, das das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit SGI-110 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit SGI-110 behandelt wird.

Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.

• Jegliche Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immunschwächevirus (HIV) leiden, werden ausgeschlossen. Patienten mit HIV, die eine ausreichende Anzahl von Differenzierungsclustern 4 (CD4) aufweisen und keine antiretrovirale Medikation benötigen, können aufgenommen werden.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.