Un ensayo de fase II del inhibidor de la ADN metil transferasa, guadecitabina (SGI-110), en niños y adultos con GIST de tipo salvaje, feocromocitoma y paraganglioma asociados con deficiencia de succinato deshidrogenasa y cáncer de riñón asociado con HLRCC

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes deben:

• Tiene una enfermedad recurrente o refractaria/no resecable para la cual no existe una terapia curativa conocida.

  ---Tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje (GIST): Los pacientes con enfermedad recurrente o progresiva serán elegibles. Los pacientes recién diagnosticados con enfermedad localizada resecable no serán elegibles. Serán elegibles los pacientes recién diagnosticados con enfermedad metastásica y los pacientes recién diagnosticados con tumor residual después de la citorreducción quirúrgica.

  • Paraganglioma-feocromocitoma (PHEO/PGL): serán elegibles los pacientes con enfermedad recurrente o progresiva. Los pacientes recién diagnosticados con PHEO/PGL que son metastásicos en el momento del diagnóstico y/o irresecables serán elegibles. Los pacientes con PHEO/PGL con enfermedad resecable localizada (no metastásica) no serán elegibles.
  • Cáncer de células renales asociado con HLRCC: los pacientes con cáncer de células renales asociado a HLRCC resecable y localizado no serán elegibles. Los pacientes con leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (HLRCC) metastásico y/o no resecable serán elegibles.

• Tener uno de los siguientes confirmados histológicamente, citológicamente o mediante pruebas bioquímicas:

  • GIST de tipo salvaje (GIST sin KIT o mutación del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA));

  • PHEO/PGL con una mutación de la línea germinal en la subunidad A de la flavoproteína del complejo de succinato deshidrogenasa (SDHA), la subunidad B de la flavoproteína del complejo de succinato deshidrogenasa (SDHB), SDHC o SDHD;

    --cáncer de células renales asociado con HLRCC.

• Las pruebas se realizarán en laboratorios certificados por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA) utilizando pruebas genéticas para KIT/PDGFRA y paneles de prueba desarrollados para pacientes con PHEO/PGL. Se aceptarán resultados de laboratorios externos. El diagnóstico patológico será revisado y verificado en el Centro Clínico.
• Edad: ser mayor o igual a 12 años de edad

Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de SGI-110 en niños < 18 años, los niños < 12 años serán excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos si los resultados del estudio sea positivo.

- Enfermedad medible:

Tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) mayor o igual a 20 mm con técnicas convencionales o mayor de 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral.

• Terapia previa

• Requisitos de terapia previa:

  ---Wt-GIST: debido a que no existen regímenes de quimioterapia estándar que se sepa que son efectivos para wt-GIST, los participantes que no hayan sido tratados previamente son elegibles.

  --PHEO/PGL con mutación de la subunidad SDH de la línea germinal: se requiere 131I-MIBG en pacientes con tumores ávidos de MIBG o quimioterapia citotóxica (ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina (CVD) o temozolomida) antes de inscribirse en este ensayo. Sin embargo, los pacientes que han rechazado la quimioterapia citotóxica o para quienes el investigador local considera que el tratamiento con este protocolo antes de recibir quimioterapia citotóxica es lo mejor para el paciente también serán elegibles.

  ---Cáncer de células renales asociado con HLRCC: debido a que no existen regímenes de quimioterapia estándar que se sepa que sean efectivos para el cáncer de células renales asociado con HLRCC, los participantes que no hayan recibido tratamiento previo son elegibles.

• Requisitos del período de lavado de la terapia anterior

  --Los participantes deben tener al menos 4 semanas de procedimientos quirúrgicos anteriores y las incisiones quirúrgicas deben estar curadas.

  ---Los participantes deben haber recibido su última fracción de radioterapia de haz externo al menos 4 semanas antes de la inscripción. Los participantes con radioterapia previa deben estar al menos 4 semanas después de la terapia y haber tenido una progresión de la enfermedad fuera del puerto de radiación.

  • Los participantes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia citotóxica al menos 28 días antes de la inscripción, su última dosis de terapia biológica, como modificadores de la respuesta biológica (p. ej., citocinas), agentes inmunomoduladores, vacunas, agentes diferenciadores, usados ​​para tratar su cáncer en al menos 28 días antes de la inscripción, su última dosis de un anticuerpo monoclonal al menos 28 días antes de la inscripción y su última dosis de cualquier agente en investigación al menos 28 días antes de la inscripción.
  • Los participantes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior a un nivel de grado 1 antes de la inscripción (no se aplica a la alopecia).
• Nivel de rendimiento: Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) menor o igual a 2 o Karnofsky mayor o igual al 60 % en pacientes mayores de 16 años, Lansky mayor o igual a 60 para pacientes menores o iguales a 16 años de edad.

• Tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • Aspartato aminotransferasa (AST) Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/Alanina aminotransferasa (ALT) Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales

O

----aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

-Control de la natalidad:

Se desconocen los efectos de SGI-110 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que la decitabina es teratogénica, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y durante los 6 meses siguientes a la participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

-Capacidad del sujeto o tutores legales (si el paciente es

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Se excluirán los pacientes con cualquiera de los siguientes:

• Radioterapia en curso, quimioterapia, terapia hormonal dirigida al tumor, inmunoterapia o terapia biológica, incluidos los agentes en investigación para su enfermedad.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a SGI-110 o decitabina.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar sintomática o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• embarazada o amamantando

Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque SGI-110 es un derivado de la decitabina que tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con SGI-110, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con SGI-110.

Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

• Se excluirá cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente con hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Se pueden inscribir pacientes con VIH que tengan un conteo adecuado de grupos de diferenciación 4 (CD4), que no requieran medicación antirretroviral.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.