用于预防或治疗造血干细胞移植后病毒感染的 T 淋巴细胞 (NATS)
体外扩增的 T 淋巴细胞靶向的新型抗原用于预防或治疗造血干细胞移植后的病毒感染
此 I 期剂量递增试验旨在评估快速生成的多病毒特异性 T 细胞产品的安全性，这些产品对 CMV、EBV、腺病毒、HHV6、BK 病毒、JC 病毒和人类副流感病毒 3 (HPIV3) 具有抗病毒活性，来自合格的 HSCT 捐赠者。
在此试验中，我们将利用快速生成广谱多病毒特异性 T 细胞的方案输注同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的接受者，这些接受者有感染 EBV、CMV、腺病毒、HHV6、BKV、JCV 的风险和/或 HPIV3，或经 PCR/培养证实的 EBV、CMV、腺病毒、HHV6、BKV、JCV 和/或 HPIV3 的活动性感染，但经过至少 14 天的标准抗病毒治疗（如果有的话）未能解决和容忍）。 这些细胞将来自 HSCT 供体，研究药物将在每个剂量下进行评估，以确定剂量限制毒性 (DLT) 的证据。
这项研究将分为两部分：A 部分将包括接受预防性治疗的患者，B 部分将包括因一种或多种目标病毒的活动性感染而接受 VST 的患者。 研究组的确定将由患者的临床状态决定。 每个研究组都将针对安全终点和次要终点进行分析。
研究概览
详细说明
病毒感染通常由 T 细胞免疫控制，是造血干细胞移植 (HSCT) 后免疫恢复期间显着发病率和死亡率的原因。 感染风险受供体和受体之间组织错配程度以及供体免疫状态的影响，包括移植后免疫抑制的程度和持续时间。 巨细胞病毒 (CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 和人类疱疹病毒 6B (HHV6) 等潜伏病毒的再激活很常见，通常会引起症状性疾病。 多瘤病毒 BK 病毒和 JC 病毒的再激活也很常见，并经常引起肾脏疾病，包括出血性膀胱炎和不太常见的神经系统疾病（广泛性多灶性脑白质病）。腺病毒和人类副流感病毒等呼吸道病毒也经常引起感染。 抗病毒药物仅对其中一些病毒有效；它们的使用成本高昂，并且与显着的毒性和耐药突变体的产生有关。 由于病毒特异性细胞免疫反应的恢复延迟显然与这些患者的病毒再激活和疾病相关，因此恢复病毒特异性免疫的细胞免疫疗法是一种有吸引力的选择，已成功用于针对其中几种病毒。
为了扩大单个 T 细胞系的特异性以包括干细胞受体的三种最常见的病毒病原体，研究人员通过使用用编码 CMV 抗原 pp65 (Ad5f35CMVpp65) 的重组腺病毒载体转导的单核细胞重新激活 CMV 和腺病毒特异性 T 细胞. 随后用相同载体转导的 EBV-LCL 进行的刺激既能重新激活 EBV 特异性 T 细胞，又能维持活化的腺病毒和 CMV 特异性 T 细胞的扩增。 这种方法可靠地产生了对所有三种病毒具有细胞毒性功能的 T 细胞，研究人员在 I 期预防研究中将其注入 14 名干细胞受体。 研究人员观察到所有患者对 CMV 和 EBV 的免疫力都恢复了，但仅在输注前有腺病毒感染证据的患者中才观察到腺病毒特异性 T 细胞的增加。 在后续研究中，腺病毒特异性 T 细胞在输注 T 细胞中的频率增加，产生了类似的结果，从而突出了内源性抗原促进体内输注 T 细胞扩增的重要性。 尽管如此，在输注前 CMV、腺病毒或 EBV 感染或再激活的两项临床试验中，所有患者都能够清除感染，包括一名需要通气支持的严重腺病毒肺炎患者。 因此，识别多种抗原的 T 细胞可以对所有三种病毒产生临床相关的作用。
最近的研究扩大了目标病毒的数量，包括 HHV6B、BK 病毒和水痘带状疱疹病毒 (VZV)。 在最近的一项研究中，11 名患者接受了针对 5 种病毒（CMV、EBV、Adv、HHV6B、BKV）的 VST 治疗，这些病毒是使用包含 12 种病毒蛋白的重叠肽的快速方案生成的。 VST 输注导致这些患者的抗病毒反应率为 94%（针对 CMV 的完全或部分反应=3/3，EBV=5/5，Adv=1/1，HHV6B=2/2，BKV=6/7）。 接受 5 病毒 VST 治疗的患者中有两名发生了移植相关的微血管病，这被认为继发于 HSCT，与 VST 输注无关。 其中一名患者发生了 II 级皮肤 GVHD，通过局部治疗得到改善。 在最近的另一项研究中，十名成年患者接受了针对 CMV、EBV、Adv 和水痘 (VZV) 的 VST 预防性治疗。 这些 VST 是使用供体来源的树突细胞生成的，这些树突细胞感染了 Ad5f35-pp65 或 varivax 疫苗，然后汇集并用于刺激供体 PBMC。 所有 10 名患者都受到保护，免受 EBV、Adv 和 VZV 的侵害。 六名患者出现 CMV 再激活，但只有一名患者需要抗病毒治疗。 在这 10 名患者中，有 7 名发展为急性或慢性 GVHD，尽管与同一机构的未治疗组相比，GVHD 的发生率没有显着差异。 因此，可以使用单一的 VST 产品来针对大量病毒。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C.、District of Columbia、美国、20010
- Childrens National Medical Center
-
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
初始 VST 输注和后续输注时的接受者纳入标准：
在 VST 输注日期前不早于 5 天，使用骨髓或外周血干细胞进行过清髓性或非清髓性同种异体造血干细胞移植。 VST 管理为：
- 对有 EBV、CMV、腺病毒、HHV6、BKV、JCV 和/或 HPIV3 风险的患者进行预防。
- EBV、CMV、腺病毒、HHV6、BKV、JCV 和/或 HPIV3 的再激活或活动性感染的治疗，但至少 14 天的标准抗病毒治疗（如果可用且耐受）未能解决。 由于目标病毒而导致多重感染的患者也符合条件。
- 输注时的临床状态允许逐渐减少类固醇至低于 0.5 mg/kg/天泼尼松或等效物。 3) Karnofsky/Lansky 评分≥ 50。
4) 胆红素≤2x，AST≤5x，血清肌酐≤2x正常上限，Hgb≥8.0g/dL（可通过输血达到该水平）。
5) 室内空气的脉搏血氧饱和度 > 90%。 6) 可用的多病毒特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 7) 妊娠试验阴性（如果有生育能力的女性）。 8) 能够提供知情同意的患者或父母/监护人。
初始 VST 输注和后续输注时的接受者排除标准
- 患有其他不受控制的感染的患者。
- 在 VST 输注前 28 天内接受过 ATG、Campath、巴利昔单抗或其他 T 细胞免疫抑制单克隆抗体治疗的患者。
- 在 VST 输注前 28 天内接受过供体淋巴细胞输注或其他细胞疗法（与移植相关的同种异体细胞除外）。
- II-IV 级急性 GVHD 的证据。
- 活动性和不受控制的恶性肿瘤复发。
- ≥ 3 级高胆红素血症患者。
- 在 VST 输注前 28 天内接受过研究 (IND) 产品的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：预防和治疗
用于预防和治疗 HSCT 后活动性病毒感染的病毒特异性 T 细胞 (VST)。 3 种不同的剂量水平，从 1 x 10E7 /m2 开始（T 细胞数量比未经处理的骨髓输注时的数量级低一个数量级以上），然后是 2 x 10E7/m2 和最终剂量 5 x 10E7 VSTs/m2 |
此 I 期剂量递增试验旨在评估快速生成的多病毒特异性 T 细胞产品的安全性，这些产品对 CMV、EBV、腺病毒、HHV6、BK 病毒、JC 病毒和人类副流感病毒 3 (HPIV3) 具有抗病毒活性，来自合格的 HSCT 捐赠者。 在此试验中，我们将利用快速生成广谱多病毒特异性 T 细胞的方案输注同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的接受者，这些接受者有感染 EBV、CMV、腺病毒、HHV6、BKV、JCV 的风险和/或 HPIV3，或经 PCR/培养证实的 EBV、CMV、腺病毒、HHV6、BKV、JCV 和/或 HPIV3 的活动性感染，但经过至少 14 天的标准抗病毒治疗（如果有的话）未能解决和容忍）。 这些细胞将来自 HSCT 供体，研究药物将在每个剂量下进行评估，以确定剂量限制毒性 (DLT) 的证据。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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急性 GvHD 的发生率（III-IV 级）
大体时间：最后一次服用 VSTs 后 45 天内
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最后一次 VST 剂量后 45 天内患有急性 GvHD III-IV 级的患者人数
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最后一次服用 VSTs 后 45 天内
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根据 CTCAE 通用标准指南的不良事件发生率。
大体时间：最后一次服用 VSTs 后 45 天内
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2) 最后一次 VST 给药后 45 天内发生的 3-5 级输液相关不良事件，或 3) 根据标准化临床评估表，最后一次 VST 给药后 45 天内发生的 4-5 级非血液学不良事件。
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最后一次服用 VSTs 后 45 天内
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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抗病毒反应
大体时间：1年
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将通过 PCR 测定监测外周血以及相关的粪便和尿液的病毒载量。 病毒载量的反应定义如下： 完全反应：通过 PCR 测定清除目标病毒。 部分反应：病毒载量从基线减少 >= 1 个对数 混合反应：一次目标感染的病毒载量从基线减少 >= 1 个对数，第二次感染的病毒载量增加或没有变化。 疾病稳定：变化不足以构成部分反应或进展 进展：体液中的病毒载量从基线增加 >= 1 log 或传播到其他疾病部位。 |
1年
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抗病毒免疫
大体时间：1年
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抗病毒免疫的重建： 将使用 ELIspot 评估患者外周血单核细胞是否存在病毒反应性 T 细胞，并使用 MACS Gamma 捕获试剂盒评估外周血 T 细胞特异性针对目标病毒的百分比。 |
1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michael D Keller, MD、Children's National Research Institute
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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