T-lymfocyter för förebyggande eller behandling av virusinfektioner efter hematopoetisk stamcellstransplantation (NATS)

Virusinfektioner kontrolleras normalt av T-cellsimmunitet och är en orsak till betydande sjuklighet och mortalitet under perioden av immunåterhämtning efter hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Risken för infektion påverkas av graden av vävnadsmissanpassning mellan givare och mottagare och givarens immunstatus, inklusive graden och längden av immunsuppression efter transplantation. Reaktivering av latenta virus som cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) och Humant Herpesvirus 6B (HHV6) är vanliga och orsakar ofta symtomatisk sjukdom. Reaktiveringar av polyomavirusen BK-virus och JC-virus är också vanliga och orsakar ofta njursjukdom inklusive hemorragisk cystit och mindre vanligt neurologisk sjukdom (pervasiv multifokal leukoencefalopati). Luftvägsvirus som adenovirus och human parainfluensa orsakar också ofta infektion. Antivirala farmakologiska medel är endast effektiva mot vissa av dessa virus; deras användning är kostsam och förknippad med betydande toxiciteter och utväxten av läkemedelsresistenta mutanter. Eftersom försenad återhämtning av virusspecifik cellulär immunrespons är tydligt associerad med viral reaktivering och sjukdom hos dessa patienter, är cellulär immunterapi för att återställa virusspecifik immunitet ett attraktivt alternativ som redan framgångsrikt har använts för att rikta in sig på flera av dessa virus.

För att bredda specificiteten hos enstaka T-cellslinjer till att inkludera de tre vanligaste virala patogenerna hos stamcellsmottagare, reaktiverade utredarna CMV- och adenovirusspecifika T-celler genom att använda mononukleära celler transducerade med en rekombinant adenoviral vektor som kodar för CMV-antigenet pp65 (Ad5f35CMVpp65) . Efterföljande stimuleringar med EBV-LCL transducerad med samma vektor reaktiverade både EBV-specifika T-celler och bibehöll expansionen av det aktiverade adenoviruset och CMV-specifika T-cellerna. Denna metod producerade tillförlitligt T-celler med cytotoxisk funktion specifik för alla tre virus, som utredarna infunderade i 14 stamcellsmottagare i en fas I-profylaxstudie. Utredarna observerade återhämtning av immunitet mot CMV och EBV hos alla patienter, men en ökning av adenovirusspecifika T-celler sågs endast hos patienter som hade tecken på adenovirusinfektion före infusion. En uppföljningsstudie där frekvensen av adenovirusspecifika T-celler ökades i de infunderade T-cellerna gav liknande resultat, vilket belyser vikten av endogent antigen för att främja expansionen av infunderade T-celler in vivo. Icke desto mindre kunde alla patienter i båda de kliniska prövningarna med pre-infusion CMV-, adenovirus- eller EBV-infektion eller reaktivering klara infektionen, inklusive en patient med svår adenoviral lunginflammation som krävde ventilationsstöd. T-celler som känner igen flera antigener kan därför producera kliniskt relevanta effekter mot alla tre virus.

Nyligen genomförda studier har utökat antalet riktade virus och inkluderat HHV6B, BK-virus och Varicella-zoster-virus (VZV). I en nyligen genomförd studie behandlades 11 patienter med VST riktade mot 5-virus (CMV, EBV, Adv, HHV6B, BKV) som genererades med hjälp av ett snabbt protokoll med överlappande peptider som omfattar 12 virala proteiner. VST-infusion resulterade i en antiviral svarsfrekvens på 94 % hos dessa patienter (fullständiga eller partiella svar mot CMV=3/3, EBV=5/5, Adv=1/1, HHV6B=2/2, BKV=6/7). Två av patienterna som fick 5-virus VST utvecklade transplantationsassocierad mikroangiopati, som ansågs sekundär till HSCT och inte relaterad till VST-infusion. En av dessa patienter utvecklade grad II hud GVHD, som förbättrades med topikal terapi. I en annan nyligen genomförd studie behandlades tio vuxna patienter profylaktiskt med VST specifik för CMV, EBV, Adv och Varicella (VZV). Dessa VST genererades med hjälp av donatorhärledda dendritiska celler som infekterades med antingen Ad5f35-pp65 eller med varivax-vaccin, och poolades sedan och användes för att stimulera donator-PBMC. Alla tio patienterna skyddades mot EBV, Adv och VZV. Sex patienter utvecklade CMV-reaktivering, men endast en krävde antiviral terapi. Av dessa 10 patienter utvecklade 7 akut eller kronisk GVHD, men jämfört med en icke-behandlad grupp vid samma institution skilde sig inte frekvensen av GVHD signifikant. Således har det varit möjligt att rikta in sig på en utökad panel av virus med en enda VST-produkt.